El Candesartán Cilexetil No Reduce la Reestenosis Endoprotésica en los Modelos con Animales

• AUTOR : Groenewegen H, van der Harst P, de Smet B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Effects of Angiotensin II and Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade on Neointimal Formation after Stent Implantation
• CITA : International Journal of Cardiology 126(2):209-215, May 2008
• MICRO : Los niveles elevados de angiotensina II aumentan la formación neointimal y la disfunción endotelial en un modelo con ratas sometidas a un injerto endoprotésico. El candesartán no reduce la formación neointimal ni afecta la función endotelial luego del injerto endoprotésico.

Introducción

Desde su introducción, las endoprótesis han revolucionado la medicina cardiovascular. Sin embargo, la reestenosis coronaria probó ser una complicación de difícil resolución. Recientemente, algunos investigadores han asociado el sistema renina-angiotensina a la fisiopatología de la reestenosis. Los receptores de la angiotensina II tipo 1 (AT1) se encuentran en gran cantidad sobre las células de músculo liso provenientes de lesiones reestenósicas. Más aún, la angiotensina II (Ang II) induce la proliferación del músculo liso vascular y niveles elevados de esta hormona estimulan la formación neointimal después de una lesión vascular. En consecuencia, varios estudios importantes han evaluado el efecto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina sobre la reestenosis angioplástica y endoprotésica pero ninguno reveló reducciones en la tasa de reestenosis. Se atribuyó este resultado a la inhibición tisular inadecuada y la formación de Ang II a través de vías alternativas. Otro estudio en donde se inhibió directamente la Ang II con antagonistas del receptor AT1, reveló una reducción de la tasa de reestenosis angioplástica en el modelo carotideo de la rata. Sin embargo, no se han observado resultados similares en las pruebas clínicas con antagonistas de los receptores AT1. Los autores sugirieron que la diferencia entre los modelos con animales y las pruebas clínicas se debía a que la formación neointimal dependiente de la Ang II requiere niveles suprafisiológicos de esta hormona. Para confirmar esto, estudiaron los efectos de la Ang II (a niveles fisiológicos y suprafisiológicos) y del candesartán cilexetil (un antagonista selectivo del receptor AT1) después del injerto endoprotésico en un modelo con animales. Además, evaluaron el papel de la Ang II y el candesartán sobre la función endotelial.

Métodos

Protocolo animal

Se injertaron endoprótesis metálicas (2.5 x 8.0 mm) en la aorta abdominal de 30 ratas macho con un peso de entre 450 a 520 g. Cinco de las ratas murieron inmediatamente después del injerto debido a trombosis o perforación aórtica. Los animales restantes fueron divididos en forma aleatoria en 3 grupos: a) un grupo control (n = 8); b) un grupo tratado con Ang II (n = 9) y c) un grupo que recibió candesartán cilexetil (n = 8). El grupo al que se le administró Ang II, recibió 200 ng/día/min en forma subcutánea. El grupo asignado a candesartán, recibió 10 mg kg-1 día-1 comenzando 1 semana después del injerto. La tensión arterial fue evaluada en forma seriada y a los 28 días las aortas fueron extirpadas. Las aortas abdominales fueron evaluadas histológicamente, mientras que las aortas torácicas fueron colocadas en baños tisulares para evaluar la función endotelial.

Estudios histológicos, de la función endotelial y del péptido natriurético auricular

Los segmentos proximales, medios y distales de cada endoprótesis fueron evaluados por medio de estudios histológicos. Con el fin de valorar la formación neointimal, se midieron las áreas dentro de la lámina elástica, tanto externa como interna, y el lumen mediante morfometría digital. Se calcularon las áreas neointimal, media, luminal, el porcentaje de estenosis y el puntaje de injuria promedio.

La función endotelial fue evaluada con la colocación de anillos de la aorta torácica en baños tisulares conectados con un transductor de fuerza. Luego de asegurarse de su viabilidad, los anillos fueron contraídos con fenilefrina y lavados. La vasodilatación dependiente del endotelio fue evaluada por medio de la administración de metacolina, mientras que la vasodilatación independiente del endotelio fue determinada con la administración de nitroglicerina. Asimismo, fue valorada la respuesta vascular a la administración de Ang II.

Por último, se determinó la concentración plasmática del péptido natriurético auricular con radioinmunoensayo.

Análisis estadístico

Los datos fueron expresados como el promedio de desviaciones estándar, a menos que sean especificados de otro modo. Los promedios se compararon por medio de análisis de varianza con la corrección de Bonferroni. Un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Dosis de candersartán, análisis histológico, función endotelial y efectividad de la Ang II y antagonismo del receptor AT1

El peso aumentó desde un valor basal de 474 g hasta 510 g a las 4 semanas. La dosis diaria promedio calculada de candesartán fue de 14.4 mg kg-1 día-1 durante el período de estudio.

El análisis histológico reveló que el área y el espesor neointimales fueron mayores en los animales que recibieron Ang II, mientras que el área de la lámina elástica interna y el puntaje de injuria fueron similares entre los grupos. Se observaron áreas y espesores neointimales de 0.88 + 0.21 mm2 y de 171 + 44 µm frente a 0.66 ± 0.16 mm2 y 120 + 25 microm, para los grupos Ang II y control, respectivamente (p < 0.05). No se registraron cambios histológicos significativos en el grupo tratado con candesartán respecto del grupo control.

El análisis de la función endotelial indicó que la Ang II redujo la vasodilatación dependiente del endotelio comparado con lo registrado en el grupo control (p = 0.01). Tampoco hubo cambios significativos de la función endotelial en el grupo tratado con candesartán respecto del grupo control. Además, la vasodilatación independiente del endotelio no varió entre los grupos.

Comparado con la tensión arterial promedio del grupo control (99 mm Hg), se observó un aumento y una reducción significativos de la tensión arterial en el grupo Ang II (148 mm Hg) y en el grupo tratado con candesartán (76 mm Hg), respectivamente. Además, se registraron niveles de péptido natriurético auricular significativamente mayores en los animales que recibieron Ang II comparados con los controles (1.71 frente a 1.21; p = 0.05). El candesartán tampoco produjo cambios significativos respecto de la concentración del péptido natriurético auricular (1.10 + 0.21).

Discusión

Los autores examinaron los efectos de niveles suprafisiológicos de Ang II y el antagonismo del receptor AT1 sobre la formación neointimal en la aorta abdominal de ratas con un injerto endoprotésico. Afirman que la Ang II aumentó el área y el espesor de formación neointimal y la tensión arterial, mientras que disminuyó la función endotelial. Sin embargo, el antagonismo del receptor AT1 no afecto el área o el espesor de formación neointimal o la función endotelial.

A primera vista, los resultados respecto del efecto del candesartán no se correlacionan con los obtenidos en estudios anteriores efectuados en ratas, en los cuales se observó una reducción en la formación neointimal tras el antagonismo del receptor AT1 después de la angioplastia carotidea. Sin embargo, los expertos sostienen que los mecanismos fisiopatológicos luego de la angioplastia y del injerto endoprotésico son distintos. En el primero, la reestenosis se debe a la remodelación arterial negativa (encogimiento) además de la formación neointimal, mientras que en el segundo, actúa esta última solamente. Por otro lado, la expresión de quimiocinas y la reunión leucocitaria en forma sostenida indican una mayor inflamación después del injerto endoprotésico. Más aún, los efectos del antagonismo del receptor AT1 sobre la formación neointimal luego del injerto no están esclarecidos. Los dos estudios realizados arrojaron resultados contradictorios; en uno de ellos no se observaron cambios en la formación neointimal, mientras que en el otro hubo una reducción de ésta. Sin embargo, sostienen que en el último de los ensayos se omitió el puntaje de la injuria, un factor que influye de forma significativa en la formación neointimal. En consecuencia, no queda claro si los resultados del antagonismo del receptor AT1 sobre la reestenosis luego de la angioplastia se pueden extrapolar al modelo de la reestenosis luego del injerto ni si dicho antagonismo afecta la formación neointimal. Citan que en sólo una prueba clínica se registró una reducción de la formación neointimal después del tratamiento con candesartán. No obstante, sostienen que este estudio fue sesgado por el hecho de que en el grupo tratado con el fármaco mencionado un porcentaje mayor de animales (47%) recibieron una endoprótesis tipo Multi-Link comparado con los controles (28%), ya que este tipo de endoprótesis se relaciona con una menor formación neointimal. Otras explicaciones por la falta de efecto del candesartán sobre la reestenosis, según los autores, incluyen: dosificación inadecuada, concentración tisular insuficiente, estiramiento mecánico y utilización de un número demasiado pequeño de animales. Respecto del estiramiento mecánico, explican que éste puede estimular al receptor AT1 en forma independiente de la Ang II. Sin embargo, debido a que el candesartán es un agonista inverso que inhibe la estimulación mecánica del receptor AT1, estiman que este mecanismo pudo haber afectado la reestenosis endoprotésica. Por otro lado, indican que la utilización de pocos animales no permitió hallar diferencias pequeñas en el criterio principal de valoración.

Según los autores, los resultados de este estudio también indican que niveles elevados de Ang II aumentan la formación neointimal y la disfunción endotelial en el modelo con animales. Estos hallazgos pueden deberse a que la Ang II es capaz de inducir un estrés oxidativo, lo cual se ha relacionado con la alteración de la función endotelial. Otra posibilidad es que la hipertensión arterial sea una causa indirecta de la disfunción endotelial. Sin embargo, es poco probable que la hipertensión afecte la formación neointimal ya que no constituye un factor de riesgo para la reestenosis endoprotésica.

En conclusión, sostienen que niveles elevados de Ang II resultan en un aumento de la formación neointimal y la disfunción endotelial. Además, el candesartán no reduce la formación neointimal ni afecta la función endotelial luego del injerto endoprotésico en el modelo con animales. Estos resultados pueden deberse a que la estimulación del receptor AT1 no sea un mecanismo fisiopatológico principal de la reestenosis endoprotésica y que sólo concentraciones suprafisiologicas provocan un aumento de la formación neointimal. Además, en este estudio sólo se evaluaron los efectos sistémicos del candesartán y la dosis fue limitada por los efectos adversos. Argumentan que, posiblemente, la administración local permitiría el uso de una dosis mayor y citan un ensayo en el cual endoprótesis liberadoras de valsartán se asociaron con una reducción de la formación neointimal. Agregan los investigadores, que en ese estudio se observó un aumento en la expresión del receptor AT2, el cual se ha relacionado con efectos antiinflamatorios y antiproliferativos. Por otro lado, comentan que se deben investigar las vías alternativas de regular el sistema renina-angiotensina y que la terapia combinada puede resultar en una mayor reducción de la formación neointimal. Citan un estudio en el cual la combinación de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina y del antagonismo del receptor AT1 logró una mayor disminución de la formación neointimal que estos compuestos de manera separada.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología