El Cannabidiol y las Drogas Antiepilépticas

• AUTOR : Gaston T, Bebin M, Szaflarski J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Interactions Between Cannabidiol and Commonly Used Antiepileptic Drugs
• CITA : Epilepsia 58(9):1586-1592, Sep 2017
• MICRO : En pacientes con epilepsia refractaria, la administración de cannabidiol y antiepilépticos se asocia con cambios en los niveles séricos de clobazam, rufinamida, topiramato, zonisamida, y eslicarbazepina. En los pacientes tratados con cannabidiol y valproato pueden aumentar las enzimas hepáticas.

Introducción

Desde hace mucho tiempo se presta atención al uso del cannabis y sus derivados para el tratamiento de diversas enfermedades, incluida la epilepsia. El cannabidiol (CBD) es particularmente interesante en este sentido, por sus efectos anticonvulsivos y por no ejercer los efectos psicoactivos del tetrahidrocannabinol. Diversos trabajos con animales sugirieron que el CBD es eficaz para el tratamiento de la epilepsia; en cambio, la eficacia y la seguridad del CBD en los seres humanos son muy poco conocidas.

Algunos estudios recientes, controlados con placebo, revelaron efectos beneficiosos del CBD en pacientes con epilepsia de difícil control (por ejemplo, los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut). Los datos de observación de los programas para el uso compasivo de CBD, incluido el del estado de Alabama (Carly’s Law), avalan los datos experimentales.

El CBD ejerce efectos sobre diversas isoenzimas del sistema hepático citocromo P450 (CYP), motivo por el cual las interacciones con otros fármacos merecen atención especial. El CBD es un fuerte inhibidor de la CYP2C19, la CYP2D6 y la CYP2C9 y un inhibidor potencial de la familia CYP3. Debido a que estas enzimas participan en el metabolismo de numerosas drogas antiepilépticas (DAE), las interacciones farmacológicas en el contexto del uso simultáneo de CBD y DAE deben ser particularmente tenidas en cuenta. Sin embargo, hasta la fecha se dispone de muy poca información en este sentido. En un modelo animal de epilepsia, el CBD duplicó los efectos anticonvulsivos de la fenitoína y aumentó, en menor medida, la acción del fenobarbital. En cambio, el CBD redujo la eficacia anticonvulsiva del clordiazepóxido, el clonazepam y la etosuximida, posiblemente como consecuencia de los efectos del CBD sobre el sistema CYP. En un estudio realizado en 13 niños se comprobaron interacciones fuertes entre el CBD, el clobazam y, aún más, su metabolito activo (N-desmetil-clobazam [DMC]): los niveles de clobazam y DMC aumentaron en relación con la dosis creciente de CBD.

En el estudio abierto para el uso compasivo de CBD de la University of Alabama at Birmingham (UAB) se evalúa el posible uso de CBD como terapia adyuvante en niños y adultos con epilepsia refractaria a la administración con DAE. Todos los pacientes registrados reciben múltiples DAE y son sometidos a controles regulares de sus niveles séricos, con la finalidad de detectar posibles interacciones farmacológicas, los cambios en la concentración plasmática de las drogas y sus consecuencias clínicas, en términos de la eficacia y la seguridad.

El objetivo del presente estudio fue identificar las DAE con posibilidad de interactuar con el CBD, a partir de los cambios en los niveles séricos, y establecer la relevancia clínica de estas interacciones farmacológicas. Específicamente, se analizó la hipótesis que señala que, en la medida en que la dosis de CBD aumenta, los niveles de clobazam y DMC se incrementarían; el resultado final sería una mayor sedación en los pacientes tratados con CBD. Asimismo, se determinó si en los sujetos tratados con CBD y valproato es mayor el riesgo de presentar elevaciones en los niveles séricos de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT), en comparación con los pacientes que no reciben valproato. Por último, se analizaron las posibles interacciones farmacológicas entre el CBD y otras DAE.

Pacientes y métodos

El programa UAB CBD, aprobado por la Food and Drug Administration de los EE.UU., analiza de manera prospectiva y abierta la eficacia del agregado de CBD a las DAE, en los pacientes con epilepsia resistente al tratamiento, es decir, que no responden a 4 DAE o más, administradas en dosis apropiadas. En el programa se incluyen pacientes de más de un año, en contextos estables de neuroestimulación y, según el caso, con dieta cetogénica durante 3 meses o más. Los participantes deben tener bien documentados los episodios convulsivos en los 3 meses previos a la inclusión en el programa. Además, los pacientes deben utilizar dosis estables de todas las DAE desde, al menos, un mes antes de la incorporación al programa, dado que, en ese momento, se determinan sus niveles plasmáticos.

Durante la fase de aumento de la dosis de CBD, los participantes son controlados cada 2 semanas; los controles son menos frecuentes cuando no se realizan ajustes de la dosis. El extracto de CBD se prepara en aceite de sésamo y se administra por vía oral. La dosis inicial, en todos los casos, es de 5 mg/kg/día, y debe ingerirse en simultáneo con las DAE, administradas en dos tomas por día. La dosis de CBD puede incrementarse en 5 mg/kg/día hasta la dosis máxima de 50 mg/kg/día, en función de la respuesta del paciente y la tolerabilidad. La disminución de la dosis se indica telefónicamente en los intervalos entre los controles en los pacientes con agravamiento de las convulsiones o con efectos adversos; en cambio, el aumento de la dosis solo se indica personalmente. Los intervalos entre los controles se prolongan cuando los pacientes mantienen una dosis estable de CBD durante más de 2 visitas.

En cada control se realiza examen físico completo, evaluación neurológica y estudios de laboratorio, incluida la determinación de los niveles séricos de las DAE; se revisan las planillas sintomáticas y se analiza el perfil de efectos adversos. Los investigadores indican ajustes de la dosis de las DAE cuando consideran que los efectos adversos son atribuibles a estos fármacos o a interacciones entre las DAE y el CBD, en el contexto del estudio naturalístico de seguimiento. En casos determinados, por ejemplo, pacientes con sedación y alteración del nivel de las enzimas hepáticas, se interrumpe el tratamiento con valproato o clobazam.

Para el presente análisis se tuvieron en cuenta los datos del primer año del estudio, con la información sobre la concentración de DAE para 39 adultos y 42 niños. Cada dato sobre los niveles de DAE se asoció con la dosis correspondiente de CBD. Mediante modelos lineales mixtos (procedimiento mixto) se determinó si se modificaron de manera sustancial los niveles plasmáticos de las DAE en relación con el aumento de la dosis de CBD; solo se consideraron los cambios absolutos en la concentración sérica de las DAE. La magnitud del cambio se cuantificó a partir de los registros basales y las dos primeras valoraciones, en relación con la modificación promedio de la concentración de las DAE entre las mediciones. En el análisis de sensibilidad se evaluó específicamente el aumento de la sedación en los pacientes tratados de manera simultánea con clobazam y el incremento en la AST y la ALT en los pacientes que recibían valproato, respecto de los datos iniciales.

Resultados

Los datos se analizaron por separado y de manera combinada para los adultos y los niños. Se observaron incrementos lineales en los niveles séricos de topiramato (p < 0.001), rufinamida (p = 0.004) y DMC (p < 0.001) y disminuciones lineales en la concentración sérica de clobazam (p < 0.001), en relación con el aumento de la dosis de CBD en la totalidad de la cohorte (la reducción de los niveles séricos de clobazam se produjo en simultáneo con la disminución de la dosis de esta DAE, como consecuencia de la sedación). Solo en el grupo de adultos se observó, también, el aumento significativo de los niveles séricos de zonisamida (p = 0.017) y eslicarbazepina (p =  0.039), en relación con el incremento de la dosis de CBD. La posible interacción entre la eslicarbazepina y el CBD no pudo evaluarse en la población pediátrica, porque ningún niño recibió este agente al momento del estudio. No se observaron cambios importantes en los niveles de otras DAE, valproato, levetiracetam, fenobarbital, clonazepam, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, oxcarbazepina, etosuximida, vigabatrín, ezogabina, pregabalina, perampanel y lacosamida, en asociación con el ajuste de la dosis de CBD.

Con la finalidad de cuantificar la magnitud del cambio en los niveles de las DAE en el contexto del diseño naturalístico del estudio, durante el cual el investigador pudo modificar la dosis de DAE y CBD, se graficaron los cambios promedio en los niveles de DAE desde el inicio (en ausencia de tratamiento con CBD) y la primera y la segunda valoración, cuando los pacientes recibían CBD; el análisis fue independiente de la dosis de CBD. Se comprobaron aumentos estadísticamente significativos de los niveles séricos de clobazam, DMC y eslicarbazepina. En cambio, las modificaciones en la concentración de topiramato, zonisamida y rufinamida no fueron significativas en el análisis de las poblaciones combinadas o en los de los adultos y los niños por separado.

Por medio de modelos de regresión lineal se estableció la relación entre los niveles promedio de DMC y la frecuencia total de sedación para cada participante. Seis de 12 adultos y 8 de 15 niños tratados con clobazam refirieron sedación por lo menos una vez durante el estudio; la dosis de clobazam se redujo en todos los casos, pero ningún sujeto interrumpió el tratamiento con este fármaco. Se comprobó un efecto significativo de los niveles promedio de DMC sobre la frecuencia total de sedación (p = 0.019), en relación con la dosis promedio de CBD en la población adulta. Sin embargo, los resultados no fueron significativos en los mismos análisis, con la inclusión de todos los pacientes o en el grupo pediátrico.

Las pruebas de la t mostraron que los niveles de AST y ALT fueron significativamente más altos en los participantes tratados con CBD y valproato, en comparación con los pacientes que no recibían valproato.

El valproato y el CBD se interrumpieron en 4 de 14 niños, como consecuencia del incremento de los niveles de las enzimas hepáticas, más de 3 veces por encima del límite superior normal, en tanto que el tratamiento con valproato se discontinuó en 1 de 8 adultos, por aumento de las enzimas hepáticas, aproximadamente 2 veces por encima del límite superior normal. En todos los pacientes, las alteraciones enzimáticas se normalizaron rápidamente después del cambio en la terapia.

Los niveles promedio de ALT en todos los pacientes tratados con valproato fueron de 35.3 U/l (para valores normales de 7 a 52), en comparación con 23.7 U/l, en promedio, en los participantes que no recibían esta droga (p = 0.026). La concentración promedio de AST en los pacientes tratados con valproato fue de 37.1 U/l (para valores normales de 12 a 39 U/l), en comparación con 23.97 U/l en los pacientes que no recibían este fármaco (p = 0.003). Mediante análisis de modelos mixtos se determinó el efecto del valproato sobre los niveles de AST y ALT, en relación con la dosis y los niveles séricos de la DAE. La concentración plasmática del valproato no se asoció, de manera significativa, con los niveles de AST o ALT. Sin embargo, la dosis de valproato se asoció significativamente con los niveles de AST (p = 0.002) y ALT (p = 0.023) en la totalidad de los pacientes y en los adultos y los niños por separado. Si bien los cambios fueron significativos, los valores permanecieron en el espectro de la normalidad en ambos grupos.

Discusión y conclusión

El objetivo del presente estudio fue evaluar las posibles interacciones farmacológicas entre el CBD y las DAE utilizadas con mayor frecuencia. Los niveles séricos de topiramato, rufinamida y DMC aumentaron en los niños y los adultos en relación con la dosis creciente de CBD. La concentración sérica de zonisamida y eslicarbazepina aumentó en los adultos tratados con CBD.

Al igual que en un estudio previo, en el presente trabajo se comprobó que el CBD se asoció con una interacción estadísticamente significativa y relevante en el aspecto clínico con el clobazam y su metabolito activo, DMC, cuya consecuencia es la mayor sedación en la población adulta. Esta interacción se observó a pesar de que los profesionales disminuyeron la dosis de clobazam (a veces, de manera intensa), en los pacientes que presentaron sedación. El descenso importante de la dosis de clobazam parece explicar la disminución significativa de los niveles séricos de clobazam, en relación con las dosis crecientes de CBD, en el análisis de los procedimientos mixtos. Sin embargo, cuando se evaluaron por separado los pacientes con la indicación de la reducción de la dosis de clobazam en el momento de las dos primeras determinaciones de los niveles de DAE, se comprobó el aumento sustancial (por encima del límite superior normar) de los niveles de clobazam.

La interacción entre el CBD y el DMC fue, incluso, más pronunciada, posiblemente como consecuencia de la fuerte inhibición de la CYP2C19 por el CBD. Esta isoenzima es la principal involucrada en el metabolismo del DMC; la interacción farmacocinética se asocia con la prolongación de la vida media y la acumulación del metabolito activo y la sedación. Por lo tanto, cuando se inicia el tratamiento con CBD, la dosis de clobazam debe ser ajustada. El estudio no reveló interacciones significativas entre el CBD y el clonazepam. Se observó un aumento importante en el nivel de topiramato en los adultos y los niños, y de zonisamida en los adultos. El topiramato es metabolizado por la CYP2C9 y la CYP2C19, en tanto que la zonisamida es metabolizada por la CYP3A4 y la N-acetiltransferasa.

Para las interacciones entre el CBD y la eslicarbazepina y la rufinamida no existen explicaciones obvias; sin embargo, es posible que, al menos en parte, obedezcan al sésamo incluido en el preparado de CBD, asociado con el bloqueo de la activación de los receptores X de pregnano, que regulan la CYP3A4 y otras enzimas involucradas en el metabolismo.

En los pacientes tratados con CBD y valproato aumentó el nivel de las enzimas hepáticas, a pesar de que no se observaron cambios significativos en los niveles de valproato, en asociación con el aumento de la dosis de CBD. Este hallazgo pone de manifiesto la importancia de la monitorización regular de la función hepática en estos pacientes.

En conclusión, el presente estudio aportó información importante en relación con las posibles interacciones farmacológicas entre el CBD y otras DAE comúnmente utilizadas en los pacientes con epilepsia. En el contexto del uso cada vez más frecuente de CBD para el tratamiento de la epilepsia refractaria, los profesionales deben estar atentos a los posibles cambios en los niveles séricos de clobazam/DMC, eslicarbazepina, rufinamida, topiramato, y zonisamida. Además, la función hepática debe controlarse regularmente en los pacientes tratados con CBD y valproato, ya que esta combinación se asocia con aumento de los niveles séricos de AST y ALT. Los resultados deben confirmarse en estudios futuros controlados de farmacocinética.

Ref : NEURO, CLMED.

 

Especialidad: Bibliografía - Neurología