El Carvedilol de Liberación Prolongada Es Eficaz y Seguro en los Enfermos con Hipertensión o con Insuficiencia Cardíaca

• AUTOR :Frishman V, Henderson L, Lukas M
• TITULO ORIGINAL :Controlled-Release Carvedilol in the Management of Systemic Hypertension and Myocardial Dysfunction
• CITA :Vascular Health and Risk Management 4(6):1387-1400, 2008
• MICRO : El carvedilol es un beta bloqueante que actúa sobre los receptores alfa 1 adrenérgicos. A diferencia de los beta bloqueantes clásicos, induce vasodilatación periférica y no ejerce efectos metabólicos desfavorables. El carvedilol de liberación sostenida es igual de eficaz pero se tolera mejor que el carvedilol de liberación inmediata.

Beta bloqueantes en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular

Alrededor del 30% de los fallecimientos en todo el mundo obedece a eventos cardiovasculares; el riesgo de enfermedad cardiovascular se relaciona directamente con la presión arterial; de hecho, la mortalidad por enfermedad cardíaca isquémica y por accidente cerebrovascular (ACV) se duplica por cada 20 mm Hg de aumento en la presión arterial sistólica (PAS) y por cada incremento de 10 mm Hg en la presión arterial diastólica (PAD). La hipertensión también representa un factor de riesgo de insuficiencia cardíaca (IC) y de infarto agudo de miocardio (IAM).

El control adecuado de la presión arterial reduce considerablemente el riesgo de ACV y de enfermedad coronaria, como también la mortalidad global y la morbilidad cardiovascular. En este contexto, la adhesión a la terapia es esencial para lograr el objetivo deseado. Los esquemas terapéuticos que consisten en una única administración diaria del fármaco favorecen el cumplimiento; en cambio, la adhesión se reduce en la medida que el número de dosis a ingerir por día aumenta.

Los beta bloqueantes (BB) se utilizan en el tratamiento de la hipertensión y de la disfunción cardíaca desde hace más de 40 años; el mayor problema con estos agentes tiene que ver con los efectos metabólicos adversos y, tal vez, con la falta de beneficio en términos de evolución, especialmente con el atenolol. No obstante, añaden los expertos, no todos los BB son iguales; los diferentes mecanismos de acción pueden asociarse con un perfil distinto de eficacia y de seguridad. El carvedilol es un BB de tercera generación que ejerce un bloqueo no selectivo sobre los receptores beta 1 y beta 2; además, es un bloqueante alfa 1 adrenérgico. A diferencia de los BB tradicionales (atenolol, metoprolol y propranolol) que reducen la presión arterial al reducir el volumen minuto, los BB vasodilatadores disminuyen la resistencia vascular sistémica (RVS). El carvedilol también reduce los efectos del sistema nervioso autónomo (SNA) sobre el corazón. El carvedilol de liberación sostenida (CLS) se utiliza en la hipertensión, en la insuficiencia cardíaca y en la disfunción del ventrículo izquierdo, posIAM. En esta revisión, los autores resumen la información clínica y farmacológica disponible para el CLS.

Farmacología del carvedilol

Los BB tradicionales bloquean los receptores beta 1 (selectivamente) o los receptores beta 1 y beta 2 (bloqueo no selectivo). Si bien los agentes beta 1 selectivos sólo actúan sobre el corazón, la selectividad depende de la dosis: en dosis altas los agentes beta 1 selectivos también pueden bloquear los receptores beta 2.

El carvedilol inhibe la unión de la norepinefrina a los receptores alfa 1, beta 1 y beta 2 adrenérgicos. Debido a que los primeros intervienen en la vasoconstricción, el bloqueo alfa 1 se asocia con vasodilatación de las arterias periféricas y con disminución de la RVS. Por su parte, el carvedilol no tiene acción intrínseca simpaticomimética; los agentes con este efecto, recuerdan los autores, no parecen reducir la morbilidad y la mortalidad en los enfermos con insuficiencia cardíaca. El carvedilol también ejerce una acción antioxidante, tal vez al estimular la síntesis de óxido nítrico por el endotelio vascular; el fármaco protege contra las especies reactivas de oxígeno. Este efecto se asocia con una mejor evolución en los pacientes con IC o que han tenido un infarto. La acción antioxidante se acompaña de una reducción del estrés oxidativo y, por ende, de la peroxidación de lípidos. La menor oxidación de los lípidos protege contra la isquemia miocárdica y del cerebro en los enfermos con hipertensión, IC, enfermedad cardíaca isquémica, diabetes e insuficiencia renal. El carvedilol también tiene propiedades antiinflamatorias; este efecto es importante en términos de la evolución ya que la inflamación participa en la patogenia de la IC y de la aterosclerosis. En un trabajo publicado, el tratamiento con carvedilol de liberación inmediata (CLI) en dosis de 12.5 mg dos veces por día se asoció con reducción de los marcadores de inflamación: proteína C reactiva, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa, entre otros.

Farmacocinética y farmacodinamia

El CLS se asocia con una concentración plasmática adecuada durante 24 horas de manera tal que se lo puede administrar una vez por día. En un estudio a doble ciego y de grupos paralelos, 122 enfermos con hipertensión esencial fueron asignados al tratamiento con dosis bajas de CLS (20 mg una vez por día), a CLI en dosis de 6.25 mg dos veces por día, a CLS en dosis altas (80 mg diarios), a CLI, 25 mg dos veces por día o a placebo. Después de 22 días de tratamiento, los enfermos alternaron los esquemas de terapia. Al final de cada fase de tratamiento se valoraron las variables farmacocinéticas. El parámetro farmacodinámico de evaluación consistió en el porcentaje de cambio de la frecuencia cardíaca con el ejercicio. El carvedilol, recuerdan los expertos, es una mezcla racémica de los enantiómeros R(+) y S(-). El perfil farmacocinético de los dos enantiómeros del CLS y del CLI fue equivalente; ambos preparados se asociaron con una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca. En otra investigación, los pacientes con IC leve a grave o con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo posIAM fueron asignados al tratamiento con 3.125, 6.25, 12.5 o 25 mg dos veces por día durante 2 semanas. Luego, comenzaron el tratamiento con CLS en dosis de 10, 20, 40 u 80 mg diarios por otras 2 semanas. Aunque los parámetros farmacocinéticos de ambos preparados fueron bioequivalentes, se constató una demora de 3 horas en el tiempo hasta la concentración plasmática máxima con el CLS. La farmacodinamia del CLS fue proporcional en el espectro de los 10 a los 80 mg. Su biodisponibilidad es de un 85% respecto de la del CLI; cualquiera de los dos preparados se absorbe mejor cuando se administra con la comida.

Consecuencias del mecanismo de acción sobre los efectos metabólicos y la salud vascular

El control metabólico inadecuado predice eventos cardiovasculares; se ha visto que en los enfermos con diabetes tipo 2, la concentración de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) se correlaciona en forma directa con el riesgo de complicaciones cardiovasculares. Más aún, la dislipidemia es un trastorno común en los pacientes con hipertensión. Los BB tradicionales no vasodilatadores agravan el control de la glucemia y el metabolismo de los lípidos. Por el contrario, el carvedilol, por su acción vasodilatadora, facilita la captación muscular de glucosa y aumenta la disponibilidad de la lipoproteína lipasa; por ende, el carvedilol, comparado con el metoprolol no afecta el control de la glucemia ni el perfil lipídico.

El estsudio Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) comparó los efectos del CLI (6.25 mg a 25 mg dos veces por día) con los del metoprolol (50 a 200 mg dos veces por día) sobre el perfil de lípidos y sobre el metabolismo de la glucosa en 1 235 enfermos con diabetes e hipertensión. Después de 5 meses de tratamiento, la concentración de la HbA_1c no se elevó en los pacientes asignados al carvedilol pero aumentó en los enfermos que recibieron metoprolol. Más aún, el 2.2% de los sujetos de este último grupo en comparación con sólo un 0.6% de los tratados con carvedilol interrumpieron el estudio prematuramente por el mal control de la glucemia. En el mismo estudio, el CLI logró un mayor descenso de los niveles séricos del colesterol y del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad respecto del metoprolol. Además, a diferencia del metoprolol, el CLI no se asoció con un aumento de los triglicéridos. El CLI se acompañó de reducciones significativas en la excreción de albúmina y evitó la progresión a microalbuminuria.

Los efectos metabólicos beneficiosos del carvedilol también se observan después del IAM. En un estudio de 12 semanas, los pacientes tratados con metoprolol tuvieron trastornos en la sensibilidad a la insulina (según los resultados del modelo de la homeostasis [HOMA]), un efecto que no se observó en los enfermos que habían recibido carvedilol. La terapia con CLI redujo la incidencia de eventos diabéticos y de diabetes en los enfermos con IC, en comparación con el metoprolol, tal como lo revelaron los resultados del Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) que abarcó 3 029 enfermos con IC crónica.

Efectos del carvedilol sobre la enfermedad cardiovascular

El CLS está indicado para el tratamiento de la hipertensión, de la IC leve a grave y de la disfunción del ventrículo izquierdo posIAM -las mismas indicaciones del CLI.

Hipertensión

Una investigación que incluyó 338 enfermos con hipertensión esencial demostró la superioridad del CLS en dosis de 20, 40 u 80 mg/día respecto del placebo. Aunque la población del estudio fue heterogénea, la mayoría de los pacientes presentaba hipertensión estadio 1. El 45% al 53% de los enfermos tratados con CLS, en comparación con sólo un 15% en el grupo placebo, logró el objetivo en términos de PAD: por debajo de los 90 mm Hg. La presión de pulso se redujo considerablemente en los sujetos tratados con carvedilol.

Numerosos estudios realizados en Estados Unidos y en otros países confirmaron la eficacia y la seguridad del CLS en los pacientes con hipertensión. El CLI reduce la presión arterial y la frecuencia cardíaca, tanto en reposo con el ejercicio. El efecto antihipertensivo del carvedilol también se observa en los individuos con otras enfermedades, por ejemplo, diabetes.

IC

La hipertensión no controlada evoluciona a IC. En un estudio, 415 pacientes con IC crónica y estable fueron asignados a tratamiento con CLI en dosis de 3.125 mg a 25 mg o placebo dos veces por día, durante 12 meses. El CLI indujo un aumento del 5.1% en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y un descenso de las dimensiones ventriculares al final de sístole y de diástole. Después de 19 meses de seguimiento en promedio, el CLI disminuyó el riesgo combinado de muerte e internación.

El US Carvedilol Heart Failure Study Group abarco 1 094 enfermos con IC leve a grave; los participantes fueron asignados a 1 de 4 grupos de terapia según la capacidad para el ejercicio. Los datos en conjunto revelaron que el CLI (6.25 mg a 50 mg según la tolerancia) se asoció con una reducción significativa del índice de mortalidad (3.2% respecto del 7.8% en el grupo placebo; p < 0.001), del riesgo de internación por causas cardiovasculares (14.1% frente al 19.6%; p = 0.036) y del parámetro combinado de análisis (internación o muerte; 15.8% y 24.6% en el grupo placebo; p < 0.001). El programa se interrumpió prematuramente porque se constató la superioridad del CLI respecto del placebo.

El estudio Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) incluyó 2 289 pacientes con IC sintomática y con una fracción de eyección del 25% o menos, quienes fueron tratados con CLI (3.125 a 25 mg) o placebo. El CLI se asoció con una reducción del 27% en la variable combinada de análisis -muerte o internación por motivos cardiovasculares- (p < 0.0001 respecto del grupo placebo) y con una disminución del 31% en el criterio combinado de valoración de muerte o internación por IC (p < 0.001 respecto del placebo). El tratamiento con CLI también redujo la incidencia de eventos adversos graves -empeoramiento de la IC, muerte súbita, shock cardiogénico y taquicardia ventricular (p = 0.002 respecto del placebo). Asimismo, después de 58 meses de seguimiento en promedio en el estudio COMET se registraron significativamente menos muertes entre los pacientes asignados al carvedilol (34%) que entre los enfermos tratados con metoprolol (40%; p = 0.0017). La muerte por causa cardíaca también fue menos frecuente entre los individuos que recibieron carvedilol (p = 0.0004).

Disfunción del ventrículo izquierdo luego de IAM

El carvedilol es el único BB aprobado para el tratamiento de estos enfermos. El estudio Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction (CAPRICORN) evaluó los beneficios del BB (CLI) en enfermos con estas características, tratados en forma convencional. Los 1 959 pacientes con una fracción de eyección del 40% o más baja fueron asignados al tratamiento con CLI (6.25 a 25 mg) o placebo dos veces por día. El 74% de los participantes alcanzó la dosis máxima del CLI (25 mg dos veces por día). El fármaco disminuyó la mortalidad por cualquier causa en un 23% respecto del placebo. Los resultados de la investigación revelaron que el CLI ejerce propiedades antiarritmógenas y beneficios sobre el remodelamiento del miocardio ventricular. Según los hallazgos del estudio CAPRICORN, el número necesario a tratar de pacientes para evitar una muerte por año es de 43 (en comparación con 80 para el atenolol).

Seguridad y tolerabilidad del CLS

Los BB tradicionales, además de los efectos adversos metabólicos, se asocian con una incidencia elevada de manifestaciones secundarias, entre ellas, fatiga, disfunción eréctil y aumento de peso. En cambio, el carvedilol, por su acción vasodilatadora, no interfiere con el metabolismo y se tolera muy bien. La frecuencia de efectos adversos (cefaleas, hipotensión ortostática, diarrea y mareos) es menor con el CLS que con el CLI.

Mejor adhesión de los enfermos a la terapia

Los pacientes con IC a menudo son tratados con numerosos medicamentos. El cumplimiento correcto de la terapia garantiza el beneficio en términos de evolución y se ha visto que cuanto menor el número de comprimidos, mayor es la adhesión al tratamiento. La creación del CLS es un gran paso en este sentido. Por su parte, la combinación de fármacos en dosis fijas (una estrategia que está siendo evaluada con el carvedilol) mejora considerablemente el cumplimiento de la terapia, concluyen los expertos.

Conclusiones

El carvedilol se asocia con beneficios importantes en los enfermos con hipertensión, con IC y con disfunción del ventrículo izquierdo luego de IAM. El fármaco puede administrarse una vez por día y se asocia con un excelente perfil de tolerancia, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica