El Carvedilol de Liberación Sostenida se Asocia con Mejor Perfil Metabólico respecto del Metoprolol de Liberación Sostenida

• AUTOR : Fonarow G, Deedwania P, Shabbout M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Differential Effects of Extended-Release Carvedilol and Extended-Release Metoprolol on Lipid Profiles in Patients with Hypertension: Results of the Extended-Release Carvedilol Lipid Trial
• CITA : Journal of the American Society of Hypertension 3(3):210-220, May 2009
• MICRO : En pacientes con hipertensión sin dislipidemia que requieren tratamiento, el carvedilol se asocia con mejor perfil metabólico en comparación con el metoprolol, ambos de liberación sostenida. El carvedilol no modifica los triglicéridos, que aumentan con el metoprolol, y se asocia con reducción de la insulina y el péptido C.

Introducción

La hipertensión (HTA) y la diabetes tipo 2 (DBT2) son dos factores de riesgo cardiovascular que por lo general aparecen en forma simultánea. La presencia de ambos factores eleva considerablemente el riesgo de eventos cardiovasculares. Los beta bloqueantes (BB) son útiles en los pacientes con HTA por sus efectos antiaterogénicos, antiarrítmicos y antiisquémicos. Estos agentes reducen la frecuencia cardíaca y revierten el remodelamiento cardíaco. Sin embargo, se asocian con efectos adversos sobre los lípidos y sobre el metabolismo de la glucosa (reducen la sensibilidad a la insulina). Por este motivo, los BB que carecen de estos efectos metabólicos podrían ser especialmente útiles para el tratamiento prolongado de los pacientes de alto riesgo con HTA.

Los BB, señalan los autores, son un grupo heterogéneo de drogas con diferentes propiedades farmacológicas, entre ellas, bloqueo alfa, actividad simpaticomimética, efectos sobre la función del miocardio y disminución del remodelamiento ventricular. El carvedilol es un bloqueante no selectivo del receptor beta y un bloqueante alfa1 selectivo. El fármaco, en las dosis que se utilizan para descender la presión arterial, disminuye la resistencia a la insulina, no modifica el control de la glucemia y no tiene efectos sobre los lípidos. Sin embargo, el perfil metabólico favorable sólo se constató en 2 estudios pequeños en pacientes no diabéticos y en un ensayo aleatorizado en pacientes con HTA y DBT2. Por su parte, en la mayoría de las investigaciones se evaluaron poblaciones mixtas; por lo tanto, los resultados son variables y difíciles de interpretar.

El objetivo del presente estudio, prospectivo y aleatorizado, fue comparar el efecto del tratamiento durante 24 semanas con carvedilol de liberación sostenida (CLs) y con succinato de metoprolol de liberación sostenida (MLs) sobre el perfil de lípidos en una cohorte amplia de individuos con HTA, sin trastornos de los lípidos o sólo con dislipidemia leve.

Métodos

La investigación a doble ciego, aleatorizada, controlada y multicéntrica abarcó pacientes de ambos sexos de 18 a 80 años, con niveles normales de lípidos o con dislipidemia leve y con HTA estadio 1 o 2 (presión arterial sistólica [PAS] ≥ 140 mm Hg a ≤ 170 mm Hg o presión arterial diastólica [PAD] ≥ 90 mm Hg a ≤ 105 mm Hg). Al inicio se valoró el riesgo y los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Se excluyeron los sujetos con enfermedad coronaria, DBT, con tratamiento hipolipemiante, con enfermedad cardiovascular grave (arritmia no controlada o sintomática, angina de pecho inestable, síndrome del seno enfermo, bloqueo de segundo o tercer grado, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, bradicardia) o con enfermedad pulmonar, hepática, renal o endocrina y los pacientes tratados con BB en los 3 meses previos al estudio.

El ensayo incluyó una fase sin terapia de 2 semanas; la fase de tratamiento (incremento gradual de la dosis durante 5 semanas, terapia de mantenimiento de 24 semanas y descenso gradual durante 2 semanas) y la fase de seguimiento de 15 días.

Los participantes que reunieron los criterios mencionados fueron asignados al tratamiento con CLs o con MLs una vez por día; en la aleatorización se tuvo en cuenta el sexo de los participantes, por los posibles efectos de los anticonceptivos orales y de la terapia de reemplazo hormonal sobre los lípidos, y la valoración del riesgo según los niveles de LDL. Los pacientes asignados a CLs recibieron 20 a 80 mg/día, mientras que los del grupo MLs fueron tratados con 50 a 200 mg/día hasta que se lograron las cifras deseadas de presión arterial: PAS inferior a 140 mm Hg y PAD por debajo de 90 mm Hg. Cuando fue necesario se agregó amlodipina en dosis de 5 a 10 mg/día e hidroclorotiazida en dosis de 12.5 a 25 mg/día. El período final, de descenso gradual de la dosis, tuvo una duración variable según la dosis recibida.

Las valoraciones de los lípidos en ayunas se realizaron durante la fase de rastreo, en el momento del reclutamiento, a los 3 meses de la fase de terapia de mantenimiento, a los 6 meses y al finalizar el estudio. Los pacientes que debieron comenzar con la terapia hipolipemiante fueron excluidos de la investigación.

El objetivo principal del estudio fue determinar si el efecto del CLs sobre los lípidos -lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos después de 6 meses de tratamiento- es superior al que se observa con el MLs en los pacientes con HTA y dislipidemia leve que no requerían tratamiento. También se valoraron las diferencias en los cambios inducidos por la terapia a las 24 semanas.

Las modificaciones en otras fracciones de lípidos -colesterol total, LDL, no-HDL (LDL más colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad), subfracciones de HDL y lípidos aterogénicos remanentes, entre otras-; en las apolipoproteínas A1 y B, en los parámetros del metabolismo de la glucosa y en los marcadores de inflamación fueron variables secundarias de análisis.

Las comparaciones entre los grupos de tratamiento se efectuaron con análisis de covarianza (ANCOVA) con ajuste según los valores basales, el tratamiento, la región y el sexo.

Resultados

El estudio incluyó 568 pacientes: 290 en el grupo de CLs y 278 tratados con MLs. Las características demográficas y basales fueron semejantes en los dos grupos; en la población en conjunto, la PAS promedio fue de 147.9 mm Hg, mientras que la PAD promedio fue de 93.9 mm Hg; la frecuencia cardíaca promedio fue de 72.4 latidos por minuto. La dosis promedio de CLs fue de 56 mg, mientras que la de MLs fue de 128.8 mg. El 38% y el 30% de los pacientes, respectivamente, requirieron el agregado de otro antihipertensivo para lograr los valores deseados de presión arterial.

El 97% de los participantes (280 del grupo de CLs y 269 de los asignados a MLs) integraron la población por intención de tratar para la valoración de la eficacia.

La concentración (mediana) de triglicéridos al inicio del tratamiento con CLs y al final de éste fue de 167.26 mg/dl y de 169.03 mg/dl, respectivamente. En el grupo MLs, los triglicéridos aumentaron de 169.91 mg/dl al inicio a 188.5 mg/dl al final del tratamiento.

La diferencia en el porcentaje de cambio (mediana) entre los pacientes que recibieron CLs y MLs fue de -8.026% (p = 0.0141). No se registraron diferencias significativas en la modificación de los niveles de HDL al final del tratamiento (diferencia del 0.7%; p > 0.025).

Desde el inicio hasta el final de la terapia con CLs no se produjeron cambios sustanciales en los triglicéridos (2.65%; p = 0.3085), mientras que se registró un aumento significativo en los pacientes que recibieron MLs (10.39%; p < 0.0001). Los niveles de HDL se redujeron significativamente en los dos grupos de tratamiento. No se constataron diferencias significativas en los restantes parámetros de lípidos o en los marcadores de inflamación entre los grupos.

La concentración de insulina mejoró considerablemente más en el grupo de CLs que en el de MLs (-2.56 µU/ml; p = 0.0213); el péptido C presentó cambios similares (-0.43 ng/ml; p = 0.0007). La PAS y la PAD disminuyeron sustancialmente en los dos grupos de tratamiento.

El análisis post hoc que tuvo en cuenta los niveles de HDL al inicio demostró que el 51% y el 52% de los pacientes asignados a CLs y a MLs, respectivamente, tenían niveles bajos de HDL. Se registraron mejorías significativas en los pacientes asignados a CLs respecto del grupo MLs: descenso de los triglicéridos (-12.07%; p = 0.0178), de la insulina (-4.6 µU/ml; p = 0.0024) y del péptido C (-0.67 ng/ml; p = 0.0001) y aumento en la sensibilidad a la insulina (14.49%; p = 0.0132) al final del tratamiento.

Cuando el riesgo se valoró según el índice de masa corporal (IMC), el 60% tenía un IMC elevado al comienzo del estudio. Al final del tratamiento se registraron niveles significativamente más bajos de triglicéridos, de insulina y de péptido C en el grupo asignado a CLs respecto de los tratados con MLs. Por último, cuando el riesgo se determinó según la presencia del síndrome metabólico al inicio del estudio, el 64% de los pacientes de cada grupo presentaba este síndrome. Se observó una concentración significativamente inferior de insulina y de péptido C en el grupo asignado a CLs que en los individuos que recibieron MLs.

El perfil de seguridad fue semejante en los dos grupos; los dos fármacos fueron bien tolerados. El 69% de los sujetos que recibieron CLs y el 68% de los tratados con MLs presentaron efectos adversos durante la fase de aumento de la dosis. En los dos grupos, las manifestaciones adversas más comunes fueron el edema periférico, la cefalea y la fatiga. El 7% de los pacientes de cada grupo abandonó prematuramente el estudio por efectos no deseados. Se registraron efectos adversos graves en el 3% de los pacientes tratados con CLs y en el 1% de los asignados a MLs; sin embargo, ninguno de estos efectos se consideró relacionado con la medicación.

Discusión

Los hallazgos de este estudio prospectivo y aleatorizado que abarcó pacientes con HTA, sin DBT ni dislipidemia (no requerían tratamiento hipolipemiante según las recomendaciones del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) indican que el CLs se asocia con una reducción de los triglicéridos, de la insulina y del péptido C respecto del MLs. En cambio, no se registraron diferencias entre los grupos en la concentración de HDL. Las discrepancias en los parámetros metabólicos fueron independientes del descenso de la presión arterial y particularmente notorias en los individuos con riesgo elevado. Los resultados coinciden con los de una revisión reciente que abarcó 12 trabajos y que reveló que el CLs no afecta adversamente el perfil de lípidos comparado con otros antagonistas beta 1 selectivos. Por su parte, las modificaciones en los triglicéridos y en los niveles de HDL son similares a las observadas en un estudio amplio que abarcó 1 235 pacientes diabéticos (GEMINI). Al final de esa investigación, los pacientes que recibieron carvedilol de liberación inmediata presentaron una concentración más baja de triglicéridos respecto de los pacientes tratados con tartrato de metoprolol; tampoco se observaron diferencias en la concentración de HDL entre los grupos.

Las diferencias entre los agentes obedecería a la farmacología distintiva; de hecho, señalan los autores, las drogas que bloquean los receptores beta adrenérgicos reducen el flujo circulatorio periférico y la disponibilidad de lípidos y de glucosa en el músculo esquelético. Por el contrario, el bloqueo de los receptores alfa1 mejora el perfil de lípidos mediante la vasodilatación y la mejor captación de glucosa y de lípidos en el músculo. Se requieren estudios adicionales para conocer si las diferencias se mantienen a largo plazo.

Conclusión

La dislipidemia representa un factor predictor fuerte de morbilidad y de mortalidad cardiovascular en los pacientes con HTA. Los hallazgos de este estudio prospectivo en pacientes sin DBT y sin dislipidemia que requieren tratamiento revelan que el CLs se asocia con niveles más bajos de triglicéridos, de insulina y de péptido C en comparación con el MLs; en cambio, no se observaron diferencias entre los grupos en los niveles de HDL. Los efectos sobre los parámetros metabólicos se produjeron a pesar de que no se comprobaron diferencias entre los grupos en términos de descenso de la presión arterial o de la frecuencia cardíaca y fueron más notorios en los pacientes de «riesgo elevado»: aquellos con niveles basales bajos de HDL o con un IMC alto al comienzo del estudio. Un tercio de los participantes de la investigación presentó los tres parámetros de riesgo: concentración baja de HDL, IMC alto y síndrome metabólico. El CLs podría ser un agente antihipertensivo particularmente útil en estos individuos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica