El Carvedilol es Efectivo en el Tratamiento de la Hipertensión Portal

• TITULO : El Carvedilol es Efectivo en el Tratamiento de la Hipertensión Portal
• AUTOR : Li T, Ke W, Zheng Q y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Carvedilol for Portal Hypertension in Cirrhosis: Systematic Review with Meta-Analysis
• CITA : BMJ Open 6(5):1-10, May 2016
• MICRO : En este metanálisis el carvedilol fue superior al propranolol en lograr una respuesta hemodinámica deseada en la hipertensión portal, probablemente por su efecto bloqueante alfa. También presentó una efectividad similar a la ligadura endoscópica de las várices.

Introducción

En los pacientes con cirrosis el sangrado de várices esofágicas tiene una mortalidad del 10 al 20% a las seis semanas, con una recurrencia al año del 60%. Un gradiente de presión venosa hepática (HVPG, por su sigla en inglés) mayor de 12 mm Hg es un factor predictivo de hemorragia y un valor mayor de 20 mm Hg, de mortalidad. Para prevenir la hemorragia por várices esofágicas, la European Association for the Study of the Liver recomienda la utilización de beta-bloquentes (BB) no selectivos (beta 1 y 2) con o sin mononitrato-5 de isosorbide (MNI); este tratamiento presenta una respuesta hemodinámica adecuada en el 40% de los pacientes. Existen estudios que reportan que BB con efecto adicional alfa bloqueante, como el carvedilol, tendría mejores resultados al disminuir la resistencia intrahepática y alcanzaría una tasa de respuesta hemodinámica del 56% en pacientes que no respondieron al propranolol. Su uso se ve limitado por la presencia de hipotensión arterial e insuficiencia renal.

Los autores se propusieron realizar una revisión sistemática con metanálisis de estudios que compararon el carvedilol con otros tratamientos indicados en pacientes con várices esofágicas y cirrosis de cualquier etiología.

Métodos

Se realizó una revisión sistemática y metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados que compararon carvedilol con propranolol (con o sin MNI),nebivolol con MNI, nadolol o ligadura endoscópica de las várices esofágicas con bandas (EVL) en pacientes con cirrosis e hipertensión portal de cualquier etiología y más de 18 años. Se realizó una búsqueda en diversas bases de datos, se seleccionaron los artículos según el proceso PRISMA y se clasificaron por riesgo de sesgo según las recomendaciones del Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions con el programa GRADEpro. Los eventos primarios fueron clínicos: muerte de cualquier causa, muerte asociada a hemorragia y hemorragia digestiva alta (HDA) a más de 7 días. Los eventos secundarios fueron: porcentaje de disminución del HVPG, tasa de respuesta hemodinámica (reducción ≥ 20% del HVPG inicial o valor absoluto ≤ 12 mm Hg), presión arterial media (PAM) luego del tratamiento y eventos adversos. Para datos dicotómicos se calculó el riesgo relativo (RR) y para los datos continuos se calcularon las diferencias promedio (MD), cada uno con su intervalo de confianza de 95% (IC 95%). Para mortalidad y HDA se utilizó el hazard ratio (HR). Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para todos los análisis y un modelo de efectos fijos para el análisis de sensibilidad. Se consideró presencia de heterogeneidad con chi cuadrado (p < 0.10) y con el estadístico I2 (> 50%). Se realizó un análisis según intención de tratar y por protocolo y un análisis de subgrupo según la utilización de MNI en el grupo control.

Resultados

Se encontraron 172 publicaciones de las cuales se analizaron 12 luego del proceso de selección, sólo una presentó bajo riesgo de sesgo, en siete fue poco claro y en cuatro fue alto. Se evaluaron siete ensayos con 379 pacientes que compararon carvedilol contra propranolol, uno de ellos en combinación con MNI; la mayoría incluyó pacientes con clase Child-Pugh A. Todos evaluaron eventos hemodinámicos, los pacientes presentaron una edad media entre 42 y 61 años, en seis ensayos se reportó el sexo con 79 mujeres y 199 hombres y la causa principal de cirrosis fue el alcoholismo. Un ensayo de 47 pacientes evaluó eventos clínicos y no presentó diferencias significativas en mortalidad, mortalidad por hemorragia o HDA a los 90 días, el riesgo de sesgo fue alto por reporte incompleto de datos. En cuanto a los eventos hemodinámicos, en cuatro estudios (riesgo de sesgo alto en dos y poco claro en los otros) se observó mayor porcentaje de reducción del HVPG con carvedilol dentro de las 24 horas con el análisis con modelo de efectos fijos (MD: -8.66, IC 95%: -12.66 a -4.65), sin evidencia de heterogeneidad, y el resultado se mantuvo al excluir un estudio que incluyó MNI. Se observó un resultado similar en cinco estudios (riesgo de sesgo alto en dos y poco claro en tres) que realizaron la evaluación entre las 24 horas y los seis meses (MD: -8.49, IC 95%: -12.36 a -4.63). En tres ensayos (riesgo de sesgo alto en uno y poco claro en dos) que evaluaron la tasa de respuesta hemodinámica dentro de las 24 horas, se observó la respuesta esperada en 32 de 51 pacientes en tratamiento con carvedilol y 18 de 48 pacientes en el grupo propranolol. En el análisis con el modelo de efectos fijos se obtuvo un RR de 1.67 con IC 95% de 1.09 a 2.54, pero no se observaron diferencias significativas con el modelo de efectos aleatorios (RR: 1.59, IC 95%: 0.89 a 2.84), el chi cuadrado de heterogeneidad fue 3.35 y el I2 de 40%. La tasa de respuesta hemodinámica entre las 24 horas y los seis meses fue reportada en cinco estudios (riesgo de sesgo alto en dos y poco claro en tres), se observó la respuesta esperada en 87 de 160 pacientes con carvedilol y 58 de 152 con propranolol. El carvedilol demostró mejores resultados que el propranolol en el análisis con el modelo de efectos fijos (RR: 1.42, IC 95%: 1.11 a 1.82) y no presentó heterogeneidad. La PAM fue evaluada dentro de las 24 horas (3 ensayos) y entre las 24 horas y los seis meses (cuatro ensayos), sin diferencias significativas entre grupos en el análisis con el modelo de efectos fijos y aleatorios, o al excluir al grupo que recibió MNI. Tampoco se encontraron diferencias en cuanto a efectos adversos (reportados en tres ensayos).

Entre los tres ensayos que compararon carvedilol con la EVL, un estudio con riesgo de sesgo poco claro incluyó 64 pacientes, en su mayoría con clase B de Child-Pugh, en tratamiento para prevención secundaria de sangrado con un seguimiento a 26 meses. No encontraron diferencias en cuanto a mortalidad (HR: 0.84, IC 95%: 0.30 a 2.35; RR: 0.53, IC 95%: 0.27 a 1.02), mortalidad relacionada a hemorragia (RR: 4.70, IC 95%: 0.58 a 37.99) y HDA (HR: 1.18, IC 95%: 0.42 a 3.32; RR: 0.87, IC 95%: 0.49 a 1.55). Dos ensayos evaluaron el tratamiento para prevención primaria a 13 y 26 meses sin diferencias en los tres eventos clínicos. Respecto a los eventos adversos, con carvedilol se reportó menos dolor precordial y disfagia, pero más disnea y náuseas.

Sólo un estudio comparó carvedilol contra nadolol combinado con MNI en 121 pacientes a los 30 meses sin diferencias en los eventos clínicos, pero con menos efectos adversos en el grupo carvedilol (RR: 0.21, IC 95%: 0.09 a 0.53). Otro estudio utilizó nebivolol en el grupo control en 20 participantes, se observó mayor porcentaje de reducción del HVPG con carvedilol (MD: -10.9, IC 95%: -20.05 a -1.75) y mayor tasa de respuesta hemodinámica (RR: 4.00, IC 95%: 1.11 a 14.35) a los 14 días, sin diferencias dentro de las 24 horas. La PAM también mostró mayor reducción con el carvedilol (MD: 10, IC 95%: 3.48 a 16.52). No hubo diferencia significativa en el número total de eventos adversos.

Discusión

Los autores consideran que en este metanálisis el carvedilol demostró ser más efectivo que el propranolol para disminuir el HVPG dentro de las 24 horas de tratamiento y entre las 24 horas y los seis meses. También presentó mayor tasa de respuesta hemodinámica entre las 24 horas y seis meses de tratamiento. Refieren que el efecto alfa bloqueante del carvedilol podría jugar un papel en el descenso del HVPG comparado con otros BB. Un estudio no aleatorizado con seguimiento a dos años reportó que pacientes que no responden al propranolol presentan adecuada respuesta hemodinámica al carvedilol y menor HDA, descompensación hepática y mortalidad. El carvedilol se debe iniciar a dosis de 6.25 mg por día y aumentar según la tolerancia por el riesgo de hipotensión arterial, aunque en este estudio no se observaron diferencias en la PAM respecto al grupo tratado con propranolol. Se debe considerar que el carvedilol puede aumentar la mortalidad en pacientes con cirrosis y ascitis refractaria o peritonitis bacteriana espontánea.

La EVL está indicada en la prevención primaria y secundaria de la hemorragia de várices esofágicas, donde demostró ser superior a los BB aunque sin tener efecto en la mortalidad. En esta revisión no se observaron diferencias en los eventos clínicos entre el carvedilol y la EVL para la prevención primaria y secundaria, aunque los datos surgen de 3 ensayos clínicos aleatorizados con baja calidad de evidencia. Se debe considerar que la EVL tiene un riesgo de complicaciones graves y una recurrencia de várices que requieren tratamiento de 50% al año. En cuanto a la comparación del carvedilol contra otros BB, se requieren más estudios para establecer conclusiones.

Conclusión

Los autores consideran que en esta revisión el carvedilol demostró ser más efectivo que el propranolol en la reducción del HVPG y no encontraron diferencias significativas con el tratamiento con EVL en la prevención de sangrado. Se requiere de estudios con mayor cantidad de pacientes y mejor calidad metodológica para establecer conclusiones definitivas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología