El Carvedilol para la Profilaxis del Sangrado Variceal

• AUTOR : Reiberger T, Ulbrich G, Ferlitsch A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Carvedilol for Primary Prophylaxis of Variceal Bleeding in Cirrhotic Patients With Haemodynamic Non-Response to Propranolol
• CITA : Gut 62(11):1634-1641, Nov 2013
• MICRO : El carvedilol es un agente eficaz y bien tolerado para el tratamiento farmacológico de la hipertensión portal, debido a que muestra altas tasas de mejoría hemodinámica en individuos que no respondieron al propranolol.

Introducción

Con las complicaciones de la cirrosis y la consiguiente hipertensión portal (HTP), el desarrollo de várices esofágicas constituye un desafío en la práctica clínica, ya que su eventual rotura conlleva un riesgo de mortalidad intrahospitalaria de hasta 20%, pese a los avances en el manejo del sangrado por várices en la etapa aguda. La bibliografía proporciona pruebas de que el tratamiento con betabloqueantes no selectivos (BBNS), como el nadolol y el propranolol, puede llevar el gradiente de presión venosa hepática (GPVH) a valores un 20% más bajos que los iniciales, o cifras absolutas menores de 12 mm Hg, lo que protege del sangrado por várices. En consecuencia, estos fármacos se utilizan en la prevención de este tipo de eventos, pero el carvedilol, un BBNS que además tiene la facultad de bloquear receptores alfa-1, también es una opción promisoria. Su acción combinada sobre los receptores adrenérgicos puede otorgarle el potencial para reducir la presión portal aun más que el propranolol.

Los trabajos que investigan la respuesta hemodinámica de los pacientes con HTP al carvedilol han obtenido resultados satisfactorios, pero la bibliografía disponible no evalúa la eficacia de este fármaco en los individuos que no responden al propranolol, y se necesita mayor información sobre los efectos del carvedilol a largo plazo en la profilaxis del sangrado por várices.

El presente estudio evalúa la respuesta hemodinámica al carvedilol en pacientes que no responden al propranolol para la profilaxis primaria del sangrado por várices. Otros objetivos de este trabajo son la comparación de los efectos del carvedilol y el propranolol en la hipertensión portal, el análisis de los efectos hemodinámicos sistémicos de los fármacos, la evaluación de la incidencia del sangrado por várices durante la profilaxis primaria y el reporte de las tasas de descompensación hepática y mortalidad durante el seguimiento a largo plazo con propranolol, carvedilol y ligadura endoscópica de los vasos.

Materiales y métodos

Los participantes del estudio fueron cirróticos con HTP, várices esofágicas confirmadas por endoscopía sin hemorragias previas y un GPVH de más de 12 mm Hg. Entre los criterios de exclusión, se destacan la HTP por causas prehepáticas y posthepáticas, la insuficiencia hepática grave, la encefalopatía hepática no controlada, el consumo de alcohol o drogas intravenosas y la insuficiencia renal. Los pacientes con cirrosis alcohólica debían tener 3 meses de abstinencia antes de ingresar al protocolo.

La dosis de los BBNS se calculó de acuerdo con la presión arterial sistólica y la frecuencia cardíaca (FC), con límites de 95 mm Hg y 50 latidos por minuto, respectivamente. Las dosis de propranolol variaron desde 40 mg/día al inicio del protocolo hasta un máximo de 160 mg/día, y las dosis eficaces estuvieron entre los 80 mg/día y los 160 mg/día. En cuanto al carvedilol, al comienzo se administraron dosis de 6.25 mg/día y la dosis máxima fue de 25 mg/día, excepto en los pacientes con hipertensión arterial, cuya dosis inicial fue de 12.5 mg/día y el máximo, de 50 mg/día.

El GPVH se midió al comienzo del estudio y en la cuarta semana, en todos los participantes. En ese momento, los pacientes que respondieron al propranolol, según el valor del GPVH, mantuvieron el tratamiento con este fármaco (grupo PROP), mientras que los que no mostraron cambios significativos comenzaron con carvedilol directamente. En estos últimos, otra medición de GPVH tuvo lugar luego de 4 semanas de terapia con el nuevo agente. Los que presentaron reducciones significativas se mantuvieron en este tratamiento (grupo CARV), mientras que los que no respondieron se sometieron a ligadura endoscópica de las várices cada 2 a 4 semanas hasta la erradicación de éstas.

Todos los participantes fueron controlados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio cada 3 meses, para recabar información sobre efectos adversos, tasas de sangrado, anomalías, función renal y mortalidad.

Resultados

Pacientes

Un total de 104 pacientes participaron del estudio. La mayoría de ellos eran varones (77%) con un promedio de edad de 53 años. La principal etiología de la cirrosis fue el alcoholismo (55%), seguida de las infecciones virales (33%). El promedio inicial de GPVH fue de 20.5 mm Hg y la dureza del hígado, 44.7 kPa.

Tasas de respuesta hemodinámica

Luego de las mediciones basales de GPVH, los pacientes comenzaron el tratamiento con propranolol. Ya que 10 participantes no toleraron el tratamiento inicial, fueron evaluados 94. El 39% (n = 37) desarrolló una respuesta hemodinámica y siguió bajo esta terapéutica. Entre los que no respondieron al tratamiento, el 56% (n = 32) sí mostró cambios significativos en el GPVH con el carvedilol. Además, entre los 10 pacientes que no toleraron el propranolol, el carvedilol logró que el 60% (n = 6) disminuyera significativamente su GPVH. La tasa global de respuesta al fármaco fue de 57% (n = 38). Finalmente, el 28% de los pacientes (n = 29) no respondió a los BBNS y fue tratado mediante la ligadura endoscópica.

Efectos hemodinámicos de los BBNS

Desde un estado basal de 20.5 mm Hg, los valores de GPVH pasaron a 18 mm Hg ± 1 mm Hg con el tratamiento con propranolol y a 16 mm Hg ± 4 mm Hg con carvedilol. Como se pudo observar, el descenso de esta variable fue significativamente más pronunciado con el carvedilol. En quienes no respondieron al propranolol, el carvedilol logró disminuciones todavía más significativas en el GPVH y los valores que se obtuvieron en los pacientes que no respondieron al carvedilol también fueron menores que los observados en los que no obtuvieron respuesta al propranolol.

En cuanto a la hemodinamia sistémica, el descenso de la presión arterial media fue significativo tanto para el grupo tratado con propranolol como para los que recibieron carvedilol. En forma similar, la FC también disminuyó tanto en el grupo PROP como en el CARV. Las reducciones en ambos valores fueron comparables entre los grupos.

Influencia de la dosis en los parámetros hemodinámicos

La dosis promedio del propranolol fue de 97.6 mg/día, con 67 pacientes que recibieron dosis bajas y 27 con dosis altas. La magnitud de la dosis no varió entre quienes respondieron (99.6 mg/día) y los que no respondieron (93.6 mg/día). En cuanto al carvedilol, su promedio de dosis fue de 17.1 mg/día; 40 participantes recibieron dosis bajas, y 27, altas.

Entre los que recibieron propranolol, la presión arterial media no varió significativamente según la dosis. En cambio, los que fueron tratados con dosis elevadas de carvedilol sí obtuvieron una disminución significativamente mayor de este parámetro si se los compara con los que recibieron el fármaco en dosis bajas. Sin embargo, el grado de reducción del GPVH fue similar.

Tasas de sangrado durante el seguimiento

Durante el seguimiento, que duró en promedio 19.5 meses, el 13% de los pacientes experimentó al menos un episodio de sangrado por várices. Entre los que respondieron a los BBNS, las tasas de sangrado fueron significativamente menores que entre los que se sometieron a ligadura endoscópica (11% contra 24%). Ningún paciente sangró entre la selección y la asignación a un grupo del estudio.

Descompensación hepática y mortalidad

El 38% de los pacientes sufrió una descompensación hepática durante el seguimiento, con 13 casos de ascitis, 11 de sangrado por várices, 8 de encefalopatía hepática y 8 de ictericia. Los participantes sometidos a ligadura endoscópica mostraron una tendencia hacia una mayor incidencia de este tipo de complicaciones (55% contra 38% para el grupo PROP y 26% para el grupo CARV). Entre los que no respondieron al propranolol, los que sí lo hicieron al carvedilol tuvieron una incidencia de descompensación hepática significativamente menor que los que recibieron ligadura endoscópica. El diagnóstico de carcinoma hepatocelular no mostró relación con el tratamiento recibido.

El 17% de los pacientes falleció durante el seguimiento y el 9% se sometió a un trasplante hepático. La supervivencia libre de trasplante fue significativamente mayor entre los que respondieron a BBNS (495 días) que en el grupo asignado a ligadura endoscópica (417 días), principalmente debido a diferencias en la incidencia de muertes por sangrado o descompensación hepática.

Discusión

Este estudio es el primero que evalúa la respuesta al carvedilol en pacientes con HTP que no respondieron al propranolol con seguimiento prolongado y demuestra que una proporción significativa de los que no respondieron al propranolol (alrededor del 50%) sí lo hizo al carvedilol. Los cambios en el GPVH fueron más pronunciados con este último fármaco, sin repercusiones significativas en la presión arterial ni en la FC en comparación con el propranolol. El 72% de los participantes respondieron a un BBNS con esta estrategia y, en el 28% restante, debió realizarse la ligadura endoscópica.

El tratamiento con carvedilol logró tasas mayores de respuesta a los BBNS, lo que consecuentemente se asoció con una menor incidencia de sangrados. Esto subraya el hecho de que la respuesta hemodinámica se vincula con un menor riesgo de presentar esta complicación potencialmente fatal.

Además, se investigaron las potenciales diferencias en la hemodinamia sistémica entre los 2 BBNS, aunque los resultados no son comparables con lo encontrado en otros estudios debido a gran variabilidad en las dosis de propranolol entre los trabajos. La dosis óptima de carvedilol todavía debe determinarse.

La introducción del carvedilol como un fármaco que aumenta la tasa de respuesta hemodinámica entre los pacientes con HTP puede permitir que el uso de BBNS supere a los procedimientos de ligadura endoscópica en términos de supervivencia. Además, los pacientes que responden a los BBNS obtuvieron menores tasas de complicaciones hepáticas, lo cual puede indicar que estos fármacos son un factor protector a este nivel. Sin embargo, deberá evaluarse la tasa de complicaciones con el uso a largo plazo del carvedilol en estos individuos.

Conclusión

Este estudio demuestra que el carvedilol es un fármaco eficaz y bien tolerado para el tratamiento farmacológico de la HTP, debido a que presenta altas tasas de mejoría hemodinámica en individuos que no respondieron al propranolol, bajas tasas de sangrado por várices y reducción de las descompensaciones hepáticas y la mortalidad.

Ref : CARDIO, CARVEDIL.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología