El Carvedilol Suele Indicarse Según lo Establecen las Recomendaciones Vigentes

• AUTOR: Aurich-Barrera B, Wilton L, Shakir S
• TITULO ORIGINAL: Use and Risk Management of Carvedilol for the Treatment of Heart Failure in the Community in England: Results from a Modified Prescription-Event Monitoring Study
• CITA: Drug Safety 32(1):43-54, 2009

 

Introducción

Todavía se discute el papel de los beta bloqueantes (BB) en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC). Algunos estudios revelaron que el uso de BB se asocia con reducción de la morbilidad y la mortalidad en los enfermos con IC en cualquier estadio; sin embargo, otros trabajos han sugerido que dichos fármacos podrían inducir agravamiento de la IC o deterioro de la función renal. Los signos y síntomas son difíciles de evaluar en estos pacientes que habitualmente presentan múltiples comorbilidades y suelen estar medicados con diversos fármacos. El uso de BB en la IC aumentó desde un 11% a principios de la década de 1990 a alrededor de un 32% en 2002; aún así, su uso sigue siendo limitado.

El carvedilol es un BB no selectivo que se utiliza desde 1998 en el tratamiento de la IC clases II y III de la New York Heart Association (NYHA). La angina y la hipertensión son situaciones habitualmente tratadas con este agente. Por su parte, el British National Formulary establece que el carvedilol debe ser utilizado en combinación con diuréticos, digoxina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), en los pacientes con IC crónica. El UK National Institute for Clinical Excellence (NICE) indica que debe agregarse un BB a la terapia con diuréticos y con IECA, independientemente de que el enfermo esté sintomático o asintomático. Sin embargo, la dosis de inicio del BB debe ser baja y los incrementos deben ser muy graduales. En el caso del carvedilol, las normativas del NICE recomiendan una dosis de inicio de 6.25 mg por día, con duplicación recién después de pasados los primeros 15 días de tratamiento. Los pacientes deberían recibir la dosis máxima tolerada, idealmente 50 mg diarios en los sujetos de 85 kg o menos y 100 mg por día en los de más de ese peso. Los autores recuerdan que cuando se realizó el estudio actual (entre 1999 y 2001), el carvedilol y el bisoprolol eran los únicos fármacos autorizados para el tratamiento de la IC en el Reino Unido.

En este artículo se publican los resultados de un estudio de vigilancia posterior a la comercialización, realizado por la Drug Safety Research Unit (DSRU) con el objetivo de determinar si las normas establecidas por las autoridades regulatorias son implementadas en la clínica diaria en Inglaterra. También se analizaron los cambios en el tiempo, en términos de la atención de los enfermos con IC, y el perfil de seguridad de los fármacos utilizados en esta población de pacientes.

Métodos

En la investigación se aplicó una modificación de la técnica de monitoreo de los eventos relacionados con la prescripción (prescription-event monitoring [PEM]). La adaptación del procedimiento estuvo relacionada con varios factores: en primer lugar, el carvedilol no es un fármaco nuevo, sólo su uso en la IC es novedoso; en segundo lugar, se aplicaron múltiples cuestionarios y, por último, se intentó valorar la implementación de las recomendaciones establecidas por las autoridades regulatorias en la práctica cotidiana.

Las prescripciones del carvedilol se identificaron a partir del UK National Health Service (NHS); la evolución de los enfermos se conoció mediante la información proporcionada por los médicos generales (MG) en los cuestionarios.

El profesional informó acerca de la entidad clínica que padecía el enfermo tratado con carvedilol. El fármaco debía haberse indicado por IC (en presencia o no de otros trastornos cardiovasculares). Los MG que accedieron a formar parte de la investigación completaron 3 cuestionarios de seguimiento para cada paciente, a intervalos de 12 a 34 meses desde la fecha de la primera prescripción del carvedilol.

Los MG brindaron información acerca de la gravedad de la IC (NYHA) en el momento de inicio de la terapia y durante el seguimiento; el profesional refirió su percepción en relación con la evolución del paciente e informó acerca de la dosis inicial del fármaco, las modificaciones posteriores y el uso de otras drogas. En los estudios que utilizan la PEM, el evento se define como cualquier situación de reciente diagnóstico, cualquier causa que motiva la derivación o la internación del paciente, cualquier agravamiento clínico (o mejoría) en alguna enfermedad concomitante, cualquier posible efecto adverso y cualquier otro fenómeno suficientemente importante como para ser incorporado en las historias de los pacientes. Los eventos referidos se registraron en la DSRU con un sistema similar al Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), un diccionario que permite la clasificación de aquellos por órganos (system-organ classification [SOC]). Los profesionales que participaron recibieron honorarios para compensar el tiempo que demandó completar los cuestionarios.

Se aplicaron métodos estadísticos descriptivos; se calcularon los índices de incidencia para la primera aparición de cada evento durante el tratamiento (densidad de incidencia [DI] por 1 000 persona-meses de terapia). También se calcularon las diferencias entre las DI de cada evento en el primer mes (DI₁) y en los siguientes 5 meses (DI_2-6). Mediante un modelo de regresión logística se calcularon los odds ratio (OR) de Mantel-Haenszel. Las variables que se tuvieron en cuenta para predecir el inicio del tratamiento fueron el sexo, la edad (por debajo o por encima de los 65 años), la clase funcional de la IC (I a III comparadas con clase IV) y el antecedente de hipertensión y de angina, entre otros factores. También se consideró si el responsable del cambio del tratamiento fue el médico del hospital o el MG.

Resultados

El 46.6% de los cuestionarios enviados fue respondido (8 561 de 18 354); 2 311 pacientes cumplían los criterios de inclusión; los MG recibieron cuestionarios adicionales en relación con estos enfermos. El 73.3% de ellos fue contestado y el 62.9% (n = 1 454) incluía toda la información necesaria. En conjunto, fueron devueltos uno o más cuestionarios de 1 666 pacientes (72.1% de los 2 311 enfermos que cumplieron los criterios de inclusión). Sin embargo, los tres cuestionarios de seguimiento sólo fueron completados en el 36.2% de los casos (603 de 1 666). Además, no todos los formularios fueron contestados completamente de manera que el número de parámetros varió de un caso a otro. El período máximo de seguimiento fue de 3 años.
La mayoría de los enfermos (68.5%) era de sexo masculino; la mediana de edad fue de 66 años. Las mujeres eran de más edad (mediana de 72 años). No se conoció el sexo de 26 enfermos.

Alrededor de la mitad de los pacientes (788 de 1 666; 47.3%) recibía carvedilol sólo por IC; un número semejante (803; 48.2%) estaba tratado por IC y por alguna otra enfermedad, por ejemplo, angina, hipertensión u otros trastornos cardiovasculares. En el 4.5% de los casos no se dispuso de esta información.

La recomendación de que el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis debían estar supervisados por un profesional hospitalario se siguió en el 85.6% de los enfermos. En sólo un 12.6% de los individuos el tratamiento fue indicado por un MG. Igualmente, en el momento del primer control, sólo el 12.4% de los pacientes estaba supervisado exclusivamente por el MG. Sin embargo, el patrón se modificó con el tiempo. Para el tercer control, el seguimiento de los enfermos estaba a cargo de los dos profesionales en el 48.3% de los casos o dependía exclusivamente del MG o del profesional del hospital en el 24.9% y en el 20.3% de los pacientes, respectivamente. No se dispuso de información para el 6.5% de los casos.

El modelo de variables múltiples reveló que el sexo masculino (OR de 2.0; p < 0.001); la edad por debajo de los 65 años (OR de 2.5; p < 0.001); la falta de antecedente de hipertensión (OR de 2.2; p < 0.001) y la clase funcional IV (NYHA) (OR de 1.8; p = 0.042) fueron factores que predijeron el inicio del tratamiento con carvedilol por un profesional hospitalario y no por el MG.

Aproximadamente la mitad de los enfermos comenzó el tratamiento con la dosis recomendada de 6.25 mg por día; en una cuarta parte, la dosis estuvo por debajo de este valor y en el cuarto restante, fue mayor. En el momento del primer seguimiento, el 62.9% de los pacientes había aumentado la dosis, mientras que el 34.2% seguía con la misma dosis; en el 3% no se dispuso de información. El aumento de la dosis fue supervisado por un profesional hospitalario en el 61.4% de los casos, por el MG en el 33% y por ambos en el 4.2% de los enfermos.

El modelo de variables múltiples reveló que la indicación de iniciar el tratamiento por un médico del hospital (OR de 79.3; p < 0.001), la edad por debajo de los 65 años (OR de 1.6; p = 0.023) y la clase funcional IV (OR de 2.9; p = 0.002) fueron los factores que predijeron la supervisión del aumento de la dosis por un profesional hospitalario.

Entre los pacientes vivos hacia el final del estudio, el 38.7%, el 36.7%, el 13.5% y el 11.1% había sido diagnosticado al inicio con IC clase funcional III, clase II, clase IV y clase I, respectivamente. En el 39.5% de los enfermos, la clase funcional mejoró a lo largo del seguimiento; en el 38% no se modificó, en el 10.9% se agravó y el 11.7% de los pacientes falleció.

Los efectos adversos referidos con mayor frecuencia en el primer seguimiento fueron el decaimiento, los mareos, la disnea, la insuficiencia cardíaca y la hipotensión. El decaimiento (DI₁-DI_2-6,14.18) y los mareos (DI₁-DI_2-6, 9.22) fueron los únicos efectos adversos mencionados con mayor frecuencia en el primer mes del tratamiento, comparados con los 5 meses posteriores. Por lo tanto, es posible que dichas manifestaciones estén directamente relacionadas con el comienzo de la terapia con carvedilol, señalan los autores. Globalmente, 53 eventos en 40 pacientes (2.4%) estuvieron posiblemente asociados con el carvedilol. Durante el período de estudio, el 27.1% de los enfermos abandonó el tratamiento; en el 13.2% de los casos, la interrupción obedeció a la falta de eficacia.

El 26.7% de los individuos refirió eventos posiblemente vinculados con el agravamiento de la IC como causa de la interrupción de la terapia (disnea, edemas e IC per se). Asimismo, el 21.7% abandonó el tratamiento por eventos posiblemente relacionados con la hipotensión (mareos, confusión e hipotensión).

El 9.8% (n = 163) de los enfermos falleció. Treinta y nueve de estos pacientes (23.9%) recibieron carvedilol hasta el momento del fallecimiento o hasta un mes antes, mientras que 17 pacientes (10.4% de los 163) habían interrumpido la terapia más de un mes antes de la muerte. En el resto, no se dispuso de información precisa.

Un total de 18 y de 4 sujetos de los 39 tratados con carvedilol hasta la muerte o hasta poco tiempo antes falleció por enfermedad cardíaca isquémica o por la IC. La mayoría de los fallecidos tenía 65 años o más (mediana de 75 años). Todos los pacientes que murieron por IC tenían más de 75 años y clase funcional IV al inicio del tratamiento. En los 17 pacientes fallecidos que habían interrumpido la terapia con carvedilol más de un mes antes, la principal causa de muerte fue la enfermedad cardíaca isquémica.

Discusión

Los resultados de esta investigación indican que las recomendaciones relacionadas con el uso del carvedilol en los pacientes con IC han sido correctamente implementadas, al menos en Inglaterra. La técnica aplicada en el estudio actual (PEM) resultó adecuada ya que se trata de un trabajo de observación. La principal limitación estuvo relacionada con el bajo índice de respuesta, de sólo un 72%. De hecho, añaden los autores, es razonable pensar que los pacientes que no fueron tratados según las recomendaciones vigentes tuvieron una evolución clínica menos favorable. Aún así, agregan, los resultados en conjunto sugieren poco sesgo de selección.

El tratamiento con carvedilol estuvo contraindicado en los enfermos con IC clase IV hasta 2000. En ese momento, el fármaco sólo se contraindicó en los enfermos con IC descompensada, un fenómeno que también pudo influir en los resultados.

La investigación actual refleja la práctica clínica diaria; en este ámbito, el perfil del riesgo y del beneficio está influenciado por diversos factores, muchos de ellos no relacionados con la medicación. Esencialmente, pone de manifiesto cómo son puestas en marcha las recomendaciones que establecen las autoridades regulatorias en relación con un tratamiento en particular. No obstante, la comparación de los resultados con los de los estudios clínicos debe realizarse con mucha cautela ya que en estos últimos, la selección de los enfermos es mucho más estricta.

Tal como está recomendado, la mayoría de los enfermos comenzó el tratamiento bajo la supervisión de un profesional hospitalario; sin embargo, la dosis de inicio tendió a ser inferior a lo establecido en un porcentaje sustancial de los pacientes. Asimismo, en el momento del tercer cuestionario, sólo el 26.7% de los individuos estaba tratado con 50 mg del fármaco o más. Por el contrario, el uso de dosis superiores a las indicadas fue un hecho relativamente frecuente. La utilización de dosis inferiores o superiores a las recomendadas puede asociarse con una falta de eficacia o con un aumento de los efectos adversos, respectivamente.

Todos los enfermos con IC mejoraron a lo largo de la investigación, independientemente de la clase. Aunque al inicio del trabajo el fármaco estaba contraindicado en los pacientes con clase funcional IV, los sujetos con estas características que recibían cardevilol mejoraron con el tratamiento. En 2000, la indicación se modificó y la droga pasó a estar contraindicada sólo en los pacientes con IC descompensada.

Un porcentaje pequeño de enfermos presentó efectos adversos asociados con la medicación. El decaimiento y la lasitud fueron los motivos más comunes por los que se interrumpió el tratamiento. La incidencia de estas manifestaciones fue mayor durante el primer mes.

En los pacientes con agravamiento de la IC, las normativas NICE recomiendan la duplicación de la dosis de diuréticos y el descenso de la dosis de los BB cuando no hay respuesta. Sin embargo, en el estudio actual, fue común que los enfermos con estos síntomas o con hipotensión interrumpieran el tratamiento con carvedilol.

En comparación con los sujetos con IC clase I, en los pacientes con IC clases II, III o IV, el riesgo ajustado de muerte fue de 1.54 (p = 0.042), 2.56 (p < 0.001) y 8.46 (p < 0.001), respectivamente. Ninguna de las defunciones fue atribuida al tratamiento con cardevilol.

Conclusiones

Los estudios que aplican la técnica PEM modificada son importantes para valorar la implementación de las normativas clínicas en la práctica cotidiana. El trabajo actual revela que, en la mayoría de los casos, el carvedilol se utilizó según las pautas respectivas. Asimismo, pone de manifiesto los aspectos que deberían ser mejor evaluados en el futuro, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía