El Cilostazol Reduce la Inducción y Optimiza la Eficacia del Tratamiento de la Fibrilación Ventricular

• AUTOR : Kanlop N, Shinlapawittayatorn K, Chattipakorn N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cilostazol Attenuates Ventricular Arrhythmia Induction and Improves Defibrillation Efficacy in Swine
• CITA : Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 88(4):422-428, Abr 2010
• MICRO : La administración de cilostazol se asocia con una menor inducción de fibrilación ventricular y con la optimización de la eficacia de la desfibrilación ventricular en modelos experimentales.

Introducción

El cilostazol es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 3. Como consecuencia de su efecto vasodilatador y antiagregante plaquetario, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la claudicación intermitente. En algunos estudios se demostró una acción antiarrítmica de este fármaco, ya que puede afectar el automatismo cardíaco y optimizar los síntomas de algunas bradiarritmias. Así, en pacientes con bloqueo auriculoventricular de tercer grado, el cilostazol se asocia con incremento de la frecuencia cardíaca y del ritmo de escape ventricular, aun durante la persistencia del bloqueo.

Según una publicación reciente, la administración de 200 mg diarios de cilostazol se vinculó a la abolición de los episodios de fibrilación ventricular en un enfermo con síndrome de Brugada. Este fármaco activa en forma directa los canales del potasio mitocondriales dependientes del calcio, con protección del miocardio ante la presencia de lesiones por isquemia o reperfusión.

En este estudio, los autores se propusieron evaluar los efectos del cilostazol sobre el umbral de inducción de la fibrilación ventricular.

Materiales y métodos

Se seleccionaron 48 cerdos adultos en los cuales se indujo anestesia total mediante la administración de atropina, telazol y xilazina, con mantenimiento con isoflurano inhalado. Se inició en los animales ventilación mecánica asistida y se registraron, entre otros parámetros, el electrocardiograma (ECG) de superficie en una única derivación, la presión parcial de oxígeno en sangre arterial, la presión de dióxido de carbono al final de la espiración, la presión arterial femoral, la temperatura central y los electrolitos. Se implantaron electrodos en el ápice del ventrículo derecho y en la unión entre la vena cava superior y la aurícula derecha.

Se efectuaron 2 series de experiencias: la inducción de fibrilación ventricular (n = 24) y el análisis de la desfibrilación (n = 24), para las cuales cada grupo de animales se subdividió en 3 cohortes. Se inició una serie de estimulaciones eléctricas por medio del electrodo localizado en el extremo del ventrículo derecho, con intensidad creciente hasta obtener una respuesta ventricular (umbral de marcapasos diastólico). Se estimó el período refractario efectivo mediante intentos de estimulación con nuevos pulsos eléctricos que sucedían a los impulsos del marcapasos.

Por otra parte, se provocó fibrilación ventricular mediante choques eléctricos bifásicos hasta determinar el umbral de inducción de esta arritmia (UIFV). Se calculó el límite superior de vulnerabilidad (LSV) por medio de la determinación de la mínima energía aportada que no podía inducir una fibrilación ventricular por encima del UIFV. El protocolo de desfibrilación se inició con impulsos de 400 voltios, con incremento o descenso de esta diferencia de potencial en función de los resultados. Se definió como umbral de desfibrilación (UDF) el menor valor requerido para lograr un resultado exitoso.

En relación con el cilostazol, se administraron 50 mg disueltos en solución fisiológica con una tasa de infusión de 6 mg/kg (dosis elevada), 3 mg/kg (dosis baja) o nula (grupo de control). Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas y se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Después de la administración de una dosis baja o elevada de cilostazol, el umbral de marcapasos diastólico fue significativamente más elevado en comparación con el valor medido en el grupo de control (p = 0.01 para ambas dosis). No se reconocieron cambios en el período refractario efectivo, la frecuencia cardíaca ni la presión arterial sistólica y diastólica.

En la experiencia de inducción de fibrilación ventricular, la cantidad de episodios que requirieron desfibrilación mediante descargas eléctricas no se modificó en ninguno de los 3 grupos. Asimismo, los niveles de voltaje máximo, energía total, impedancia y amplitud de pulsos eléctricos del UIFV no variaron en las 3 cohortes de animales después de la administración de cilostazol o placebo. Sin embargo, en el análisis de covarianza se describió que, si bien los valores de LSV obtenidos durante el experimento dependían de los niveles iniciales de este mismo parámetro, este LSV se reducía de modo significativo después de la infusión de 6 mg/kg de cilostazol. La utilización de esta dosis elevada se vinculó a una reducción del 12% en el voltaje máximo y del 25% en la cantidad total de energía. La indicación de 6 mg/kg de cilostazol se correlacionó, además, con una reducción significativa de la ventana entre el LSV y el UIFV en comparación con el uso de dosis bajas o de placebo (p < 0.05).

Aunque en el protocolo de desfibrilación no se identificaron cambios en la cantidad de episodios de fibrilación ventricular entre los 3 grupos, la administración de 6 mg/kg de cilostazol se asoció con una disminución significativa del UDF, con descenso del voltaje máximo y de los requerimientos totales de energía.

Discusión

De acuerdo con los resultados de estas experiencias con animales, los autores afirman que la administración de dosis bajas o elevadas de cilostazol se vinculó a un incremento significativo del umbral de marcapasos diastólico, mientras que la utilización de 6 mg/kg de este fármaco se correlacionó con una disminución significativa tanto del LSV como del UDF.

En estudios previos se había señalado que los inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 3 podían inducir arritmias en los sujetos con cardiopatías. Sin embargo, se describen diferentes isoformas de esta enzima y se admite que los efectos inhibitorios de los medicamentos pueden variar en función de la variante enzimática. En el presente análisis, no se observaron cambios en el período refractario efectivo después de la administración de cilostazol, en coincidencia con lo expresado en publicaciones anteriores. De todos modos, los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 3 sobre el umbral de marcapasos diastólico no se habían evaluado con anterioridad.

En una publicación previa, se había comprobado que el cilostazol se asocia con una mayor estabilidad eléctrica del miocardio ante la presencia de isquemia o de lesiones por reperfusión, como consecuencia de la activación de los canales mitocondriales del potasio activados por el calcio. Se describió que este fármaco puede activar también los canales del calcio de tipo L mediante una vía metabólica que involucra una proteincinasa de tipo A activada por el adenosinmonofosfato cíclico (AMPc).

Por otra parte, la administración de dosis elevadas de cilostazol se asoció con una mayor eficacia de la desfibrilación en este modelo de análisis, en el contexto del descenso significativo del UDF. Dado que la indicación de dosis bajas no desencadenó efectos similares, se especula que el cilostazol disminuye el grado de dispersión de la condición refractaria de manera dependiente de la dosis. Asimismo, la administración de dosis elevadas de cilostazol se vinculó a una reducción significativa del LSV, en una magnitud similar a la del descenso del UDF. Se presume que el incremento del umbral de marcapasos diastólico inducido por el cilostazol se relaciona con una menor sensibilidad del miocardio ante la presencia de estímulos prematuros. De acuerdo con la hipótesis del LSV, la administración de descargas eléctricas por debajo de ese umbral no logra una desfibrilación eficaz debido a que se aplican sobre un período de vulnerabilidad con reinicio de la fibrilación ventricular. En relación con los mecanismos de reentrada, se consideran factores de importancia para la aparición y perpetuación de la fibrilación ventricular tanto el comienzo de un nuevo tren de ondas como el incremento de la dispersión de la etapa refractaria. Estos fenómenos provocan un bloqueo unidireccional, con disminución de la velocidad de conducción.

Conclusiones

Si bien se reconocen ciertas limitaciones metodológicas en este modelo de análisis, los autores afirman que el cilostazol provoca alteraciones electrofisiológicas, como el incremento del umbral de marcapasos diastólico y la disminución de la inducción de fibrilación ventricular, como consecuencia de la reducción del LSV. Asimismo, parece optimizar la eficacia de la desfibrilación por medio de la disminución de la cantidad de energía que se requiere para este proceso.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología