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El Conivaptán Está Indicado en los Enfermos Internados con Hiponatremia Normovolémica o Hipervolémica
- AUTOR : Moen M, Keating G
- TITULO ORIGINAL : Intravenous Conivaptan
- CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 8(5):341-348, 2008
- MICRO : El conivaptán es un antagonista de los receptores de la vasopresina arginina V1A y V2. La vasopresina actúa sobre los receptores V2, ubicados en los túbulos renales y reduce el índice de excreción de agua libre de solutos; de allí su utilidad en el tratamiento de los trastornos asociados con una mayor retención de agua. El conivaptán está indicado en los enfermos internados con hiponatremia normovolémica o hipervolémica.
Introducción
La hiponatremia (nivel de sodio por debajo de los 135 mEq/l) hipotónica o por dilución, la forma más común de esta anomalía, obedece al exceso de agua en relación con el sodio. Habitualmente, la retención de agua se debe a la incapacidad de su eliminación por parte del riñón. La hiponatremia se clasifica en hipovolémica, normovolémica o hipervolémica según la modificación del fluido extracelular. La hiponatremia hipervolémica por lo general se observa en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), con cirrosis hepática o con insuficiencia renal. En cambio, la secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHA) es la causa más común de la hiponatremia normovolémica. Los niveles altos de vasopresina en la sangre son habituales en estas situaciones; en cambio, este fenómeno no ocurre en la insuficiencia renal. La hiponatremia puede ser asintomática o asociarse con cefalea, letargo, vómitos y desorientación. La hiponatremia grave de inicio brusco puede ocasionar coma, convulsiones, insuficiencia respiratoria y muerte.
El tratamiento de la hiponatremia depende de la gravedad del trastorno, de la velocidad con la cual se instala, de la causa y del tipo. En ocasiones la restricción líquida es suficiente, mientras que en otras situaciones es necesaria la administración de solución salina hipertónica o de furosemida. Los niveles de sodio en los pacientes con hiponatremia crónica no deben corregirse muy rápidamente por el riesgo de desmielinización osmótica.
La vasopresina interactúa con los receptores V2 en el riñón e induce la reabsorción de agua. Los niveles de vasopresina suelen estar elevados en la hiponatremia normovolémica o hipervolémica; en estos enfermos es útil el tratamiento con antagonistas de la vasopresina. El conivaptán, recuerdan los autores, es un antagonista de la vasopresina arginina para uso intravenoso aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de estos trastornos.
Perfil farmacodinámico
Mecanismo de acción
El conivaptán es un antagonista de los receptores de la vasopresina arginina V1A y V2. La vasopresina actúa sobre los receptores V2, ubicados en los túbulos renales; el resultado final es la reducción del índice de excreción de agua libre de solutos, de allí su utilidad en el tratamiento de los trastornos asociados con una mayor retención de agua. La activación de los receptores V1A en las células de músculo liso, en las plaquetas, en el riñón, en el hígado, en el bazo y en otros órganos ocasiona vasoconstricción, agregación plaquetaria y mitogénesis, entre otros efectos.
El conivaptán inhibe de manera competitiva y reversible la unión de la vasopresina a los receptores V1A y V2. En cambio, no bloquea la unión de la vasopresina a los receptores V1B. El conivaptán también inhibe el aumento del calcio intracelular mediado por la vasopresina en las células que expresan el V1A. Además, en células epiteliales obtenidas bajo diversos modelos experimentales, el fármaco suprime el aumento citoplasmático del monofosfato de adenosina cíclico asociado con la vasopresina.
Hallazgos en los estudios con animales
En un modelo murino de SIHA, la concentración plasmática de sodio y la osmolaridad fueron significativamente más altas en los animales que recibieron una única dosis por vía intravenosa de conivaptán de 0.1 o 1 mg/kg en comparación con el grupo control. En el mismo modelo, la administración intravenosa de furosemida no ejerció cambios importantes. En perros, el tratamiento con conivaptán se asoció con un aumento del volumen urinario y un descenso de la osmolaridad de la orina. En cambio, el fármaco ejerció poca acción sobre la excreción renal de sodio.
Hallazgos en voluntarios sanos
En un trabajo en 6 voluntarios sanos, una única dosis de conivaptán de 50 mg por vía intravenosa aumentó la eliminación de orina y disminuyó la osmolaridad urinaria. El cambio máximo se observó a las 2 horas de administrado el fármaco; los valores volvieron a los registros iniciales alrededor de 12 horas después. En las 6 horas que siguieron a la administración del conivaptán se comprobó un aumento significativo de la osmolaridad plasmática y de los niveles de vasopresina en la sangre.
Un trabajo en hombres sanos reveló que la administración de una única dosis de conivaptán por vía intravenosa (50 mg) inhibió la vasoconstricción cutánea inducida por la vasopresina. El efecto máximo se observó a las 2 horas. Una investigación que abarcó 84 sujetos sanos mostró que el tratamiento con una única dosis oral de 15 mg a 120 mg de conivaptán inhibió la agregación plaquetaria asociada con la vasopresina. El efecto estuvo relacionado con la dosis; la dosis mínima eficaz fue de 15 mg.
Estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca
Un trabajo en 142 enfermos con ICC avanzada reveló que una única dosis de 10 a 40 mg de conivaptán elevó considerablemente la excreción urinaria y disminuyó la osmolaridad de la orina en comparación con el placebo. En esa investigación, aleatorizada y a doble ciego, el tratamiento con 10, 20 o 40 mg de conivaptán incrementó la excreción de orina. El efecto ocurrió en las primeras 4 horas que siguieron a la administración del conivaptán. La osmolaridad de la orina disminuyó sustancialmente.
Cuatro horas después de la infusión del fármaco, los niveles séricos de sodio se elevaron en 0.5 a 1.5 mEq/l. El cambio máximo en la presión de enclavamiento pulmonar (PEP) respecto de los valores iniciales ocurrió entre las 3 y las 6 horas, y fue significativamente mayor en los pacientes asignados a 20 mg o a 40 mg de conivaptán en comparación con los sujetos que recibieron placebo. La presión media en la aurícula derecha se redujo más en los pacientes tratados con el fármaco que en los individuos asignados a placebo.
Perfil farmacocinético
La administración de 50 mg de conivaptán por vía intravenosa se asocia con una concentración plasmática pico (Cmáx) de 2 681 ng/ml. En los pacientes con ICC, la Cmáx después de la administración de 10 o de 40 mg es de alrededor de 100 ng/ml y de 1 100 ng/ml, respectivamente. Los valores del área bajo la curva oscilaron entre los 600 y los 4 000 ng/h/ml.
El tratamiento de los enfermos con hiponatremia durante 4 días con 20 mg o con 40 mg de conivaptán se asoció con una concentración plasmática al final de la dosis de carga de 659.4 y de 679.5 ng/ml, respectivamente, y con niveles de 117.6 y 215.7 ng/ml al final de la infusión del cuarto día. En voluntarios sanos tratados durante 3 días con 40 mg diarios de conivaptán, la Cmáx promedio fue de 619 ng/ml (al final de la dosis de carga) y de 188 ng/ml al finalizar la infusión.
El conivaptán se une en alrededor de un 98.5% a las proteínas plasmáticas; la vida media de distribución es de 0.15 horas. El conivaptán es metabolizado por la CYP3A4. Los cuatro metabolitos identificados también actúan sobre los receptores V1A y V2, pero se considera que su efecto clínico es mínimo.
El conivaptán por vía intravenosa en una dosis única de 50 mg tiene una vida media de eliminación de 3.1 horas y una depuración corporal total promedio de 11 l/h. El 83% de la dosis se elimina por las heces y el 12% por la orina. La exposición sistémica a la droga aumenta casi 3 veces en los individuos con cirrosis o con compromiso renal moderado (depuración de creatinina de menos de 60 ml/min/1.73 m2). La administración de conivaptán también induce un aumento de la exposición sistémica a otros sustratos de la CYP3A4 (midazolam, simvastatina, amlodipina). Asimismo, la exposición al conivaptán aumenta en los pacientes que reciben simultáneamente otros inhibidores de la CYP3A4 (ketoconazol). El tratamiento concomitante con inhibidores fuertes de la CYP3A4 está contraindicado. La administración simultánea de conivaptán y de digoxina se asocia con aumento de la exposición a esta última droga. El conivaptán no afecta el perfil farmacocinético de la warfarina.
Eficacia terapéutica
Estudios de fase III
Un estudio de fase III, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo abarcó pacientes con niveles de sodio de 115 a 130 mEq/l y con una glucemia en ayunas de menos de 275 mg/dl. Después de la evaluación del estado del volumen (normovolemia o hipervolemia), los pacientes fueron asignados a una infusión continua de conivaptán por vía intravenosa en dosis de 40 mg/día (n = 29) o de 80 mg/día (n = 26) o bien a placebo (n = 29) durante 4 días. Los enfermos recibieron, además, una dosis de carga de 20 mg de conivaptán en 30 minutos. Las causas de la hiponatremia incluyeron la insuficiencia cardíaca, el SIHA, enfermedades malignas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, entre otras. La mayoría de los participantes tenía normovolemia. El parámetro primario de análisis fue la modificación en los niveles séricos de sodio desde el inicio. Asimismo, se realizó un análisis individual en el subgrupo de pacientes con hiponatremia normovolémica.
El tratamiento con conivaptán fue eficaz en todos los casos en términos del parámetro primario de análisis; no se registraron diferencias significativas entre los pacientes que recibieron 40 u 80 mg/día del agente.
El tiempo que transcurrió hasta que se observó un aumento del nivel de sodio de 4 mEq/l o más respecto de los valores iniciales fue de 24 horas (p < 0.001 en relación con el placebo). El tiempo total durante el cual la concentración de sodio estuvo 4 mEq/l por encima del registro basal fue significativamente mayor en los enfermos tratados con conivaptán respecto de los asignados a placebo. Se comprobó un aumento sustancial de los niveles de sodio hacia el final del cuarto día en los pacientes asignados al conivaptán. Por su parte, el porcentaje de enfermos con un aumento de 6 o más mEq/l de sodio fue significativamente mayor entre los asignados al conivaptán que entre los individuos que recibieron placebo. El análisis en el subgrupo de pacientes con hiponatremia normovolémica mostró los mismos resultados.
En un estudio abierto con los mismos criterios de valoración que el de la investigación anterior, los pacientes fueron tratados con una dosis de carga de 20 mg en 30 minutos, seguida de la administración de 20 mg o 40 mg/día de conivaptán durante 4 días. Los resultados fueron similares a los del trabajo a doble ciego.
Tolerabilidad
El 55.2% de los pacientes tratados con 40 mg diarios de conivaptán en comparación con el 24.1% de los enfermos que recibieron placebo presentaron efectos adversos. Se produjeron fallecimientos y efectos adversos graves en todos los grupos de tratamiento, pero ninguno de ellos se atribuyó al tratamiento con conivaptán. El efecto adverso más frecuente fue la flebitis en el sitio de la infusión, que ocurrió en el 24.1% de los enfermos tratados con conivaptán en comparación con el 6.9% de los asignados a placebo.
Algunos enfermos de todos los grupos presentaron hipotensión y varios de los pacientes asignados al conivaptán presentaron hipotensión postural. No se registraron modificaciones importantes en los signos vitales ni en los hallazgos electrocardiográficos. En el 7% de los enfermos, la infusión de conivaptán debió interrumpirse porque se constató un incremento brusco de los niveles séricos de sodio. Sin embargo, no se registró ningún caso de síndrome de desmielinización osmótica.
Dosis y administración
El conivaptán se administra en infusión con dextrosa al 5%. Se debe indicar una dosis de carga de 20 mg en infusión de 30 minutos, seguida de una infusión continua en dosis de 20 mg en el transcurso de las 24 horas siguientes. La infusión debe continuarse durante 1 a 3 días más y, según las características del enfermo, puede ser ajustada hasta un valor máximo del doble (40 mg). El tratamiento debe interrumpirse si los niveles de sodio se elevan rápidamente o cuando el paciente presenta hipovolemia o hipotensión. La vía y el sitio de infusión deben modificarse cada 24 horas para reducir el riesgo de flebitis en el sitio de inyección.
El conivaptán no está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica; sólo debe utilizarse en enfermos con esta patología que presentan hiponatremia y cuando los beneficios superan los riesgos, ya que el perfil de seguridad no se estableció con precisión en esta población. El fármaco debe administrarse con mucho cuidado en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. La hiponatremia hipovolémica y el tratamiento concomitante con fuertes inhibidores de la CYP3A4 representan contraindicaciones para el uso del conivaptán.
Conivaptán por vía intravenosa. Estado actual
En los Estados Unidos, la infusión de conivaptán está aprobada para el tratamiento de los enfermos internados con hiponatremia normovolémica o hipervolémica. Los resultados de un estudio de fase III sugieren que el fármaco es eficaz y bien tolerado, añaden finalmente los autores.
Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología