El Consumo de Cannabis Aumenta el Riesgo de Psicosis

• AUTOR:Cohen M, Solowij N, Carr V
• TITULO ORIGINAL: Cannabis, Cannabinoids and Schizophrenia: Integration of the Evidence
• CITA:Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 42(5):357-368, May 2008
• MICRO: El cannabis es la droga de abuso más empleada por los pacientes esquizofrénicos. Su consumo se asocia con un aumento del nivel de síntomas psicóticos, una disminución de la respuesta al tratamiento antipsicótico, un cumplimiento terapéutico inadecuado y una evolución desfavorable.

Introducción y objetivos

El consumo de marihuana generalmente comienza en la adolescencia temprana. En coincidencia, se estima que un tercio de los individuos de 14 años en adelante tiene antecedentes de consumo de marihuana. La intoxicación aguda puede afectar la percepción, la cognición y el desempeño motor en individuos sanos y exacerbar trastornos preexistentes relacionados con dichos dominios en pacientes esquizofrénicos. Es decir, la marihuana afecta el funcionamiento de regiones cerebrales relacionadas con la cognición y la percepción. El objetivo de la presente revisión fue evaluar la información disponible sobre los efectos de la droga en términos de cognición, percepción y neurobiología e integrar dichos datos en el contexto de la asociación entre el consumo de marihuana y la psicosis.

Marihuana y disfunción cognitiva

El consumo agudo o crónico de marihuana afecta la atención, el desempeño ejecutivo y la memoria a corto plazo. Además, el consumo frecuente perturba la velocidad de procesamiento y la capacidad de ignorar estímulos irrelevantes. Dicho déficit perdura más allá del período de intoxicación y empeora con el mantenimiento del consumo. Los efectos del uso de marihuana a largo plazo incluyen la afectación de la memoria de corto plazo y de la atención de un modo dependiente de la dosis.

Neuroimágenes en consumidores de marihuana

De acuerdo con estudios efectuados mediante neuroimágenes, el consumo agudo o crónico de marihuana tiene un correlato cerebral. En individuos en reposo se observó un aumento del flujo sanguíneo cerebral global dependiente de la dosis. Asimismo, se identificaron alteraciones del metabolismo y del flujo sanguíneo cerebral regional en la corteza orbitofrontal y prefrontal (CPF), los ganglios basales, la ínsula, la circunvolución del cuerpo calloso y algunas regiones subcorticales. En cambio, la abstinencia se asoció con una disminución del flujo cerebral y cerebeloso.

El consumo de marihuana también afecta la activación y la función cerebrales. En pacientes con intoxicación aguda se observó un aumento del flujo sanguíneo cerebral regional anterior. Esto podría relacionarse con la afectación del estado de ánimo asociada con el consumo de la droga. En cambio, la disminución del flujo sanguíneo cerebral regional en el área auditiva del lóbulo temporal, en la corteza visual y en el lóbulo frontal se vincularía con una reducción de la capacidad de atención.

Los cambios del nivel de perfusión cerebral asociados con el consumo de marihuana se verifican en individuos en reposo y durante la realización de tareas que requieren un esfuerzo cognitivo. La información sobre la afectación de la estructura cerebral relacionada con el consumo es heterogénea. Por ejemplo, se informó una disminución global de la densidad de la sustancia gris cortical, del volumen cerebral y del vermis cerebeloso. También se hallaron anormalidades de la sustancia blanca asociadas con el consumo de marihuana. En adultos que empleaban la droga de manera crónica se observaron cambios de la densidad de las sustancias blanca y gris. Dichos cambios se correlacionaron con la duración del consumo. En otros estudios se informó una disminución significativa del volumen del hipocampo y la amígdala, asociada con la dosis empleada de marihuana. Debe destacarse que la reducción del volumen del hipocampo se vinculó con la aparición de síntomas psicóticos subclínicos.

En resumen, el consumo de marihuana puede provocar cambios de la perfusión cerebral regional frontal y de las áreas corticales relacionadas con la memoria. Esto se verifica a pesar de la abstinencia de la droga y de la ausencia de un déficit neuropsicológico notorio. Se postula que la reunión de regiones cerebrales adicionales es un mecanismo compensatorio para disminuir el déficit cognitivo. En cuanto a la afectación estructural cerebral, los datos disponibles son insuficientes para obtener conclusiones definitivas.

Relación entre el consumo de marihuana y la psicosis

Existe una asociación entre el consumo de marihuana y la aparición de síntomas psicóticos y de esquizofrenia. De acuerdo con lo señalado, su empleo disminuye el umbral de vulnerabilidad a la esquizofrenia en ausencia de predisposición genética. Asimismo, se informó que la relación entre el nivel de consumo de marihuana y el riesgo de esquizofrenia es dependiente de la dosis. En otros estudios se halló que el tiempo de exposición a la droga es un factor de riesgo independiente de psicosis. También se observó una relación específica entre el riesgo de aparición de síntomas de esquizofrenia y el consumo de marihuana desde edades tempranas. Es posible que esto último afecte al individuo durante una etapa del neurodesarrollo importante en términos de maduración cognitiva, conductual y emocional. Dichos procesos de maduración serían especialmente sensibles al efecto de la marihuana.

Esta droga también se considera un factor precipitante del inicio de la psicosis en pacientes con predisposición genética a sufrir esquizofrenia. Es decir, existiría una interacción significativa entre el consumo de marihuana y la vulnerabilidad a padecer psicosis. En este contexto, la droga puede considerarse un factor de estrés biológico. Según los resultados de una investigación, el riesgo de esquizofrenia asociado con el consumo de marihuana es significativamente más alto en individuos homocigotos para el alelo valina-158 del gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Dicho alelo se asocia con un aumento de los niveles cerebrales de dopamina y favorece la aparición de síntomas psicóticos ante el consumo de la droga. Por último, se plantea que el empleo de marihuana es una forma de automedicación utilizada por los pacientes esquizofrénicos para aliviar la disforia asociada con la sintomatología negativa y depresiva. No obstante, otros autores sugieren que es el consumo de la droga el que predispone a la esquizofrenia, en tanto que la relación causal inversa es improbable.

Consumo de marihuana en caso de esquizofrenia

Se estima que el 25% de los pacientes esquizofrénicos presenta un trastorno por uso indebido de marihuana. Esta es la droga de abuso más empleada por los sujetos esquizofrénicos y su consumo se asocia con aumento del nivel de síntomas psicóticos, disminución de la respuesta al tratamiento antipsicótico, cumplimiento terapéutico inadecuado y evolución desfavorable. Esto se relacionaría con el aumento de la liberación de dopamina provocado por la droga. No obstante, el consumo de marihuana puede mejorar la sintomatología negativa, la depresión y los efectos adversos de los antipsicóticos. Los beneficios mencionados se observan a corto plazo pero el empleo de la droga tiene un efecto negativo a largo plazo. Por último, se plantea que el efecto de la marihuana diferiría al comparar las regiones cerebrales relacionadas con la sintomatología negativa, cognitiva y positiva.

Sistema de canabinoides endógenos y cambios observados en la esquizofrenia

Los endocanabinoides son moléculas lipídicas que intervienen en procesos de neuromodulación y neuroprotección. Tienen un efecto agonista sobre los receptores canabinoides tipo 1 (CB1) presinápticos ubicados en neuronas excitatorias e inhibitorias cuya estimulación resulta en una supresión neuronal transitoria. El sistema endocanabinoide regula la plasticidad sináptica a corto y largo plazo. Los receptores CB1 neocorticales se ubican principalmente en interneuronas gabaérgicas. En cambio, en la amígdala, el hipocampo, los ganglios basales y el cerebelo, dichos receptores se observan en neuronas gabaérgicas y piramidales. Se propuso que el sistema de endocanabinoides modula el funcionamiento cognitivo y emocional y las vías de recompensa mesolímbicas.

En pacientes esquizofrénicos pueden observarse cambios en el sistema endocanabinoide. Según lo señalado, la hebefrenia se asocia con un polimorfismo del gen del receptor CB1. También se informó un aumento de la expresión de los receptores CB1 en la CPF de los pacientes esquizofrénicos. Asimismo, se halló un incremento de la densidad de dichos receptores en la corteza cingulada anterior y posterior de los pacientes esquizofrénicos. La expresión de endocanabinoides en el líquido cefalorraquídeo de los individuos esquizofrénicos se encontraría duplicada. Se sugiere que el aumento del nivel de endocanabinoides sería un mecanismo compensatorio adaptativo observado durante los períodos agudos de la enfermedad.

Efectos de los endocanabinoides y fisiopatología de la esquizofrenia

La disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica es fundamental para comprender la fisiopatología de la esquizofrenia. Concretamente, la presencia de esquizofrenia se asocia con un exceso de actividad dopaminérgica a nivel mesolímbico y con un déficit de dicha actividad a nivel mesocortical. Se propone que los canabinoides aumentan la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y la síntesis y el recambio del neurotransmisor. Además, tendrían un efecto agonista dopaminérgico mediante la inhibición de la liberación de GABA por parte de las interneuronas gabaérgicas ubicadas en el núcleo accumbens y la inhibición de las neuronas piramidales glutamatérgicas que estimulan a las interneuronas gabaérgicas. Esta hiperactividad dopaminérgica mesolímbica permite explicar la exacerbación sintomática observada en pacientes esquizofrénicos y la aparición de síntomas psicóticos en individuos sanos consumidores de marihuana. Por otro lado, el uso de la droga aumenta la liberación y el metabolismo dopaminérgico en la corteza frontal. La persistencia de dicho consumo se asocia con cambios adaptativos que resultan en una disminución de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal. Esto equivale a una lesión funcional del sistema dopaminérgico y permite comprender por qué el uso crónico de marihuana puede provocar un déficit cognitivo y síntomas negativos a diferencia del consumo agudo, que puede mejorar la cognición. Es decir, en pacientes esquizofrénicos, la activación crónica de los receptores CB1 puede exacerbar los efectos de la disfunción dopaminérgica preexistente.

El déficit gabaérgico también contribuye a las alteraciones cognitivas observadas en sujetos esquizofrénicos. Las interneuronas gabaérgicas son importantes respecto del procesamiento de la información, la representación contextual y la memoria de trabajo. El agonismo de los receptores presinápticos CB1 localizados en estas interneuronas disminuye la liberación de GABA. Esto resulta en un aumento de la descarga de aminoácidos excitatorios e impide la formación de sinapsis nuevas en el hipocampo. Como consecuencia, los pacientes presentan un déficit de consolidación de la memoria y el funcionamiento asociativo. El consumo de marihuana o la sobreactivación del sistema de canabinoides endógenos potencian la activación de los receptores CB1. Esto afecta el desempeño mnemónico y ejecutivo de los pacientes. Es decir, la disfunción gabaérgica observada en caso de esquizofrenia puede explicar la sensibilidad elevada de los sujetos ante el consumo de canabinoides, que resulta en la exacerbación de un déficit preexistente.

De acuerdo con la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia, existe una hipofunción de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) a nivel corticolímbico y mesocortical. Esto resulta en una disminución de la excitación de las interneuronas gabaérgicas corticales. A su vez, la estimulación de los receptores CB1 disminuye la actividad excitatoria glutamatérgica y afecta la potenciación y la depresión de largo plazo y la liberación de glutamato en el hipocampo. Se propuso que algunos de los síntomas característicos de la esquizofrenia se relacionan con la afectación del control hipocampal cognitivo y sensorial. Esta afectación de la función del hipocampo se exacerbaría ante el consumo de marihuana.

De acuerdo con la hipótesis del neurodesarrollo, la interacción entre factores genéticos y ambientales durante períodos críticos de maduración neurológica predispone a la aparición de esquizofrenia en etapas posteriores de la vida. Según lo informado, la exposición intrauterina a la marihuana se asocia con un déficit cognitivo, motor y social que perdura durante la vida adulta. Sin embargo, no se halló asociación alguna entre la exposición prenatal a la droga y la aparición posterior de esquizofrenia. Los mecanismos relacionados con los efectos de dicha exposición sobre el desarrollo cerebral no son claros. Según lo informado, la marihuana altera la expresión del gen del receptor dopaminérgico D₂ en regiones como la amígdala. Otros autores advirtieron que el sistema de señalización endocanabinoide modula la proliferación, migración, especificidad y supervivencia de los progenitores neuronales durante el desarrollo cerebral.

Discusión

El consumo de marihuana es muy prevalente en la juventud y se asocia con un aumento del riesgo de esquizofrenia de un modo dependiente de la dosis. Dicha relación es aún más significativa si la droga es consumida desde etapas tempranas de la vida. En coincidencia, existe una asociación entre la frecuencia de consumo de marihuana y la aparición de nuevos casos de esquizofrenia. El sistema de endocanabinoides regula el desarrollo del sistema dopaminérgico, la diferenciación de las interneuronas gabaérgicas, la sinaptogénesis y los procesos relacionados con la neuroplasticidad. El consumo de marihuana interfiere con dichos procesos y favorece la aparición de esquizofrenia. Asimismo, dicho consumo aumenta la liberación de dopamina y favorece la exacerbación de los síntomas psicóticos. La vulnerabilidad a este efecto de la marihuana se vincularía con un polimorfismo funcional del gen de la COMT que resulta en una disminución de la capacidad de metabolismo dopaminérgico.

En pacientes esquizofrénicos, el consumo de dosis bajas de marihuana puede mejorar el funcionamiento del lóbulo frontal al aumentar el flujo sanguíneo y la disponibilidad de dopamina de manera aguda. No obstante, el consumo de la droga a largo plazo disminuye el flujo sanguíneo cerebral y resulta en una desnervación funcional mesocortical. Además, la potenciación de las vías dopaminérgicas mesolímbicas provocada por la marihuana contrarresta el efecto de los antipsicóticos y predispone al empeoramiento del cuadro psicótico. Por último, la marihuana potencia la actividad glutamatérgica y suprime la función gabaérgica. Esto resulta contraproducente para los pacientes esquizofrénicos.

Conclusión

El consumo de marihuana aumenta el riesgo de psicosis en un 40%. Según los autores, dicho incremento es dependiente de la dosis y puede llegar al 200%. Más aún, se estima que el 14% de los cuadros psicóticos observados en pacientes jóvenes se debe al consumo de marihuana. Esto se relaciona con la alteración del desarrollo normal del sistema dopaminérgico cerebral y con la disminución de la perfusión a nivel de los lóbulos frontales y temporales.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría