El Deterioro Prolongado de la Disfunción Endotelial en Respuesta a la Lipemia Posprandial es Atenuado por la Vitamina C en la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Anderson R, Evans L, Ellis G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Prolonged Deterioration of Endothelial Dysfunction in Response to Postprandial Lipaemia is Attenuated by Vitamin C in Type 2 Diabetes
• CITA : Diabetic Medicine 23(3):258-264, Mar 2006
• MICRO : El tratamiento con vitamina C mejora la disfunción endotelial y reduce el estrés oxidativo observados luego de una comida rica en grasas en pacientes con diabetes tipo 2.

Introducción

La lipemia posprandial (LPP) se produce durante el período de absorción posterior a una comida rica en grasas cuando se excede la capacidad para el metabolismo de los triglicéridos (TG). La LPP provoca alteraciones transitorias de las partículas de lipoproteínas circulantes, con incremento de los niveles plasmáticos de TG y del contenido de TG de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de baja densidad (LDL) pequeñas y densas y de alta densidad (HDL).

Luego de una comida rica en grasas, la función endotelial se reduce en sujetos sanos, con un inicio a las 2 horas y un nadir a las 3 y 4 horas y el cambio es independiente de los niveles de colesterol total (CT)/colesterol asociado a LDL (LDLc). Esto no sucede con comidas hipograsas, lo que conlleva un papel causal de los TG y lipoproteínas ricas en TG. Además, las partículas de lipoproteínas remanentes se asocian con alteración de la vasodilatación coronaria dependiente del endotelio y cambios aterotrombogénicos en las células endoteliales mediante aumento de la expresión de moléculas de adhesión y de factor tisular.

La disfunción endotelial (DE) posprandial puede ser atenuada mediante intervenciones que modifiquen la producción de óxido nítrico (NO). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) previenen la DE posprandial en sujetos sanos pero los antagonistas de los receptores de angiotensina II confieren un menor beneficio. Esto sugiere un papel protector de la síntesis endotelial de NO inducida por bradiquinina luego de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina.

La DE asociada con LPP también puede prevenirse mediante la suplementación con folato, lo que aumenta la producción de NO por incremento de la biodisponibilidad de tetrahidrobiopterina, un cofactor esencial para la actividad NO sintasa.

Existen pruebas de que la ingestión de comidas ricas en grasas conduce a estrés oxidativo, con probable incremento de la inactivación de NO. La LPP en individuos sanos conduce a DE con elevaciones significativas tanto de los radicales libres derivados de los lípidos como de productos de peroxidación lipídica en plasma. Esto se relaciona con aumento de TG en VLDL y en forma inversa con los niveles protectores de HDL. La DE relacionada con LPP se ve atenuada por las vitaminas antioxidantes C y E en individuos sanos.

Luego de ingerir comidas ricas en grasas, los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) presentan LPP aumentada y prolongada y mayor alteración de la función endotelial e incremento del estrés oxidativo a las 4 horas que los controles sanos. Los pacientes diabéticos también presentan aumento del contenido de TG de las partículas de VLDL y LDL en ayunas, junto con bajos niveles de HDLc, trastornos relacionados estrechamente con DE asociada a LPP. Por lo tanto, estas características podrían estar presentes durante un período de 8 horas.

Por ello, los autores realizaron un estudio para determinar la duración de la DE y el aumento del estrés oxidativo luego de una comida rica en grasas en pacientes con DBT2 y evaluar si la terapia antioxidante con 1 g de vitamina C 2 veces por día por vía oral administrada en forma previa y concomitante con una comida grasa podría mejorar la función endotelial y atemperar el incremento del estrés oxidativo sin intervenir sobre el metabolismo lipídico.

Métodos

Fueron incluidos 20 pacientes con DBT2 (14 hombres y 6 mujeres, 53.5 ± 8.8 años) con control glucémico moderado (hemoglobina glicosilada [HbA1c] entre 6.5% y 10%, media 8.4%). Los participantes no eran fumadores y no presentaban antecedentes ni enfermedad vascular manifiesta. Sus niveles de colesterol en ayunas eran < 6.5 mmol/l y no recibían aspirina, hipolipemiantes, terapia de reemplazo hormonal o vitaminas.

Las mujeres fueron estudiadas durante la fase folicular del ciclo menstrual. Los sujetos se encontraban controlados por la dieta o por la terapia oral con hipoglucemiantes.

Los estudios se realizaron luego de 12 horas de ayuno nocturno. Se tomaron muestras de sangre para determinar los niveles de CT, LDLc y HDLc, TG, lipoproteínas, HbA1c, glucosa, marcadores de peroxidación lipídica y radicales libres venosos. También se midió la función endotelial de la arteria braquial.

Posteriormente, cada sujeto realizó una prueba de tolerancia oral a grasas con un batido homogeneizado con 80 g de grasas saturadas con un valor calórico de 1 480 kcal. Luego de 4 horas (pico de lípidos en sangre) y 8 horas se determinó el perfil lipídico, glucosa, subfracciones de lipoproteínas, marcadores de peroxidación lipídica, radicales libres derivados de lípidos y función endotelial.

Los sujetos fueron asignados al azar en forma doble ciega a recibir placebo o vitamina C (2 g/d) durante 3 días. Se repitieron las mediciones y 2 semanas más tarde se repitió el protocolo de estudio con el grupo contrario de placebo o vitamina C.

La función endotelial fue evaluada mediante vasodilatación mediada por flujo (VMF) de la arteria braquial. Los cambios en el diámetro de esta arteria en respuesta a la hiperemia reactiva fueron medidos en forma no invasiva con un sistema ecográfico de alta resolución. Las mediciones de la arteria braquial y del flujo sanguíneo fueron repetidas 3 minutos luego de la administración sublingual de 400 µg de nitroglicerina (NTG). El flujo y la vasodilatación mediada por NTG se informaron como porcentaje del cambio del diámetro de la arteria braquial entre el inicio y las 4 y 8 horas posprandiales.

El estrés oxidativo fue evaluado a través de radicales libres derivados de lípidos en plasma ex vivo mediante espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica (ERPE) y por marcadores de peroxidación lipídica (sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico).

Resultados

Características de los pacientes y bioquímica

No se observaron diferencias significativas de base entre los grupos, y el CT y LDLc, la glucosa en ayunas y posprandial, la HbA1c y la presión arterial permanecieron sin modificaciones. El contenido de colesterol y TG de las principales subclases de lipoproteínas en ambos grupos fue similar al inicio y no se modificó con el placebo o con la vitamina C.

Lipemia posprandial

El área bajo la curva (ABC) para los TG plasmáticos posprandiales (mmol/l/8 hs) fue similar en ambos grupos: 56.9 ± 8 (vitamina C), 52.6 ± 11 (placebo). El ABC posprandial para el contenido de TG y colesterol (mmol/l/8 hs) de las principales lipoproteínas en ambos grupos también fue similar al inicio y no se modificó luego de la intervención. La administración de vitamina C o de placebo no afectó ninguna de las variables lipídicas.

Marcadores de estrés oxidativo

Se observó una elevación significativa del estrés oxidativo determinado por ERPE en ambos grupos entre el inicio y las 4 horas: vitamina C 3.01 ± 0.62 – 4.34 ± 0.72 (p < 0.005) y placebo 2.8 ± 0.5 – 4.37 ± 0.78 (p < 0.05). Esta elevación no se observó con el tratamiento con vitamina C (3.1 ± 0.4 a 2.9 ± 0.6). Sin embargo, no sucedió lo mismo con el placebo: 3.2 ± 0.4 a 3.96 ± 0.5. La medición del estrés oxidativo a las 8 hs no disminuyó significativamente entre las 4 hs y las 8 hs con la administración de vitamina C.

Este patrón de estrés oxidativo se mantuvo en la medición de marcadores de peroxidación lipídica, con un incremento significativo desde 5.6 ± 1.6 hasta 8.3 ± 1.6 a las 4 hs. El tratamiento con vitamina C atenuó en forma significativa la elevación de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (6.6 ± 2.6 a 7.5 ± 2.9) en comparación con placebo. La medición a las 8 hs mostró una respuesta variable. Al inicio se observó en ambos grupos una caída desde un pico a las 4 hs (vitamina C 8.3 ± 1.6 a 5.8 ± 1.9; placebo 6.7 ± 0.9 a 6.6 ± 0.9, p = NS).

Modificaciones en la función endotelial

En respuesta a una comida rica en grasas se observó una reducción significativa en la VMF a las 4 hs tanto al inicio como luego de la administración de placebo, en ambos grupos. A las 8 hs, la VMF se aproximó al nivel de base en forma variable. Sin embargo, se observó un marcado incremento de la VMF luego de la terapia con vitamina C en todas las determinaciones (p < 0.05). La vitamina C no logró atenuar completamente la DE posprandial, ya que se observó un 15% de reducción relativa de la función endotelial posprandial (entre el estado de ayuno y las 4 hs) en comparación con un 33% en el estudio de base. Por tanto, hubo una atenuación de la DE posprandial. No se observaron cambios en la vasodilatación mediada por NTG en ningún momento ni por vitamina C ni por placebo.

Correlación entre LPP, función endotelial y estrés oxidativo

Al inicio, la VMF presentó una correlación inversa con el LDLc y una correlación positiva con la concentración de HDLc. La disminución absoluta (entre el estado de ayunas y las 4 hs) de la VMF posprandial tuvo correlación con la magnitud de la hipertrigliceridemia posprandial y con la concentración de triglicéridos de VLDL. Mientras que el estrés oxidativo en ayunas no mostró correlaciones significativas, el incremento posprandial en la ERPE (a las 4 hs y 8 hs) se correlacionó con la hipertrigliceridemia posprandial y con el contenido de TG de VLDL.

Luego del tratamiento, el incremento de la VMF en ayunas se asoció en forma significativa con la disminución del estrés oxidativo (ERPE) sólo en el grupo con vitamina C. El aumento de la VMF posprandial a las 4 hs y 8 hs tuvo correlación con la reducción de los niveles de radicales libres (ERPR) en el grupo con vitamina C.

Discusión

En los pacientes con DBT2 del presente estudio, la lipemia posprandial se asoció con deterioro de la función endotelial a las 4 hs luego de una comida rica en grasas. El deterioro de la VMF y el incremento del estrés oxidativo posprandial tuvieron correlación con la magnitud de la hipertrigliceridemia posprandial y del contenido de TG de VLDL.

La vitamina C antioxidante mejoró la función endotelial en ayunas y a las 4 y 8 hs y atenuó el estrés oxidativo sólo a las 4 hs luego de la ingestión. La vitamina C atemperó pero no anuló el deterioro de la función endotelial posprandial, aunque impidió el aumento del estrés oxidativo. El determinante significativo de la DE posprandial fue el aumento de TG de las partículas de VLDL y LDL. Por lo tanto, aunque la vitamina C mejoró la función endotelial de base y posprandial, aún pudo observarse cierta disminución de la función endotelial. Esto sugiere que las interacciones de las lipoproteínas con el endotelio reducen en cierta medida la función endotelial.

La DE posprandial y la lesión arterial podrían resultar del efecto directo de la lipólisis de las lipoproteínas circulantes por la lipoproteína lipasa con incremento de los ácidos grasos libres y deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio por reducción de la producción de prostaciclina y GMPc.

El metabolismo de los lípidos y el estrés oxidativo parecen desempeñar un papel conjunto en la DE posprandial, por lo cual los autores sugieren emplear estrategias combinadas (con comidas hipograsas o fibratos y vitamina C, por ejemplo) para evitar completamente la DE posprandial luego de la ingestión de comidas ricas en grasa en pacientes con DBT2.

 

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica