El Dienogest y sus Posibles Efectos sobre el Metabolismo de los Lípidos

• AUTOR:Wiegratz I, Lee JH, Kuhl H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Effect of Dienogest-Containing Oral Contraceptives on Lipid Metabolism
• CITA: Contraception 65(3):223-229, Mar 2002

Introducción

El componente estrogénico sintético de los anticonceptivos orales (AO) es la principal causa asociada con la enfermedad venosa tromboembólica. En consecuencia, todos los esfuerzos se han centrado en el desarrollo de AO con dosis menores de etinilestradiol (EE). Además, el componente progestágeno con propiedades androgénicas puede asociarse con el riesgo de presentar enfermedad arterial, situación que determinó la síntesis de los nuevos progestágenos con efectos androgénicos leves o nulos. De esta manera, el principal problema al elaborar nuevos AO, es que la eficacia y el perfil de riesgo de una nueva formulación sólo pueden juzgarse sobre la base de datos epidemiológicos que están disponibles con retraso. Por lo tanto, a fin de reflejar posibles riesgos potenciales, se han considerado distintos parámetros metabólicos sustitutos, tales como la hemostasia, el nivel de lípidos, de lipoproteínas y de hidratos de carbono. En la búsqueda de fórmulas de AO de bajo riesgo, se combinaron dosis muy bajas de EE o de estradiol con dienogest (DNG), un progestágeno con efecto antiandrogénico.

El presente estudio comparó el efecto que presenta sobre el metabolismo lipídico la combinación monofásica de 2 mg de DNG tanto con 30 µg como con 20 µg de EE, o 10 µg de EE más 2 mg de valerianato de estradiol (EV) con la combinación de un AO que contiene 20 µg de EE y 100 µg de levonorgestrel (LNG).

Materiales y métodos

Diseño del estudio. Se incluyeron 100 mujeres sanas de entre 18 y 35 años, con ciclos menstruales regulares y sin contraindicaciones para el uso de AO, de acuerdo con los criterios de inclusión y de exclusión establecidos. Las participantes no utilizaron ningún tipo de preparación hormonal o medicación que pudiera influir sobre el efecto de los AO, durante las 4 semanas previas al estudio.

Antes de seleccionar a las voluntarias, se llevó a cabo un examen ginecológico, que incluyó una prueba de Papanicolaou y una prueba de embarazo, así como la evaluación de los parámetros generales de seguridad de laboratorio. Luego, las participantes fueron asignadas en forma aleatoria a recibir 30 µg de EE más 2 mg de DNG (30 de EE/DNG), 20 µg de EE más 2 mg de DNG (20 de EE/DNG), 10 µg de EE más 2 mg de EV más 2 mg de DNG (EE/EV/DNG) o 20 µg de EE más 100 µg de LNG (EE/LNG). Se realizaron 6 ciclos de 21 días, seguidos de un intervalo de 7 días sin medicación, que comenzaron el primer día de menstruación tras el ciclo control.

Se tomaron muestras de sangre por la mañana, después de aproximadamente 12 horas de ayuno, los días 21 a 26 del ciclo control y los días 18 a 21 del primer, tercer y sexto ciclos de tratamiento.

Durante el estudio, se asentaron diariamente los datos acerca de la ingesta de los comprimidos, de las hemorragias y de los efectos secundarios registrados.

Pruebas de laboratorio. En este estudio bicéntrico, a doble ciego, controlado y aleatorizado, se determinaron, en las muestras de plasma y mediante diferentes técnicas, los siguientes parámetros: colesterol total (CT), triglicéridos totales (TG), colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), con sus subfracciones HDL₂c, HDL₃c, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc), apolipoproteína (Apo) A-I y B y lipoproteína (a).

Los valores considerados normales fueron CT < 210 mg/dl, TG totales < 150 mg/dl, HDLc > 45 mg/dl, HDL₂c > 15 mg/dl, HDL₃c > 30 mg/dl, Apo A-I entre 90 y 200 mg/dl, Apo B entre 60 y 130 mg/dl, VLDLc < 25 mg/dl y lipoproteína (a) < 30 mg/dl.

Análisis estadístico. El tamaño de la muestra fue de n = 100, con 25 participantes en cada grupo de estudio. La tasa estimada de deserción fue del 20%. Las variables del estudio se evaluaron estadísticamente a través de la comparación de las medias en cada examen y por sus cambios relativos en el tiempo. El nivel de significación fue de 0.05.

Resultados

De las 100 mujeres que recibieron la medicación, 8 de ellas interrumpieron el tratamiento durante el estudio, mientras que no se pudieron obtener los datos de una de las participantes. Por lo tanto, 91 mujeres completaron el estudio. El análisis estadístico se llevó a cabo con los datos de las 99 participantes que recibieron alguna de las combinaciones de fármacos y para las cuales los datos de la fase de tratamiento completa estaban disponibles.

Las tres terapias en las que se utilizaron combinaciones que contenían DNG mostraron un aumento significativo de la concentración de TG en plasma, incremento que fue más pronunciado con las formulaciones de 20 EE/DNG y de 30 EE/DNG (+60%) respecto de la combinación de EE/EV/LNG (+40%) y de la de EE/LNG (20%).

Durante el estudio no se observaron cambios significativos en los niveles de CT, a excepción del efecto provocado por la combinación de 20 EE/DNG, que causó una disminución transitoria durante el primer ciclo de tratamiento que fue seguida por un aumento significativo luego del tercer y del sexto ciclos, a pesar de que los valores no diferían con los del control.

También se observaron modificaciones en los niveles de HDLc. A lo largo del tercer y del sexto ciclos, la combinación de 20 EE/DNG junto con la de EE/EV/LNG determinó el aumento significativo en los niveles de HDL₂c, mientras que la formulación de EE/LNG produjo una disminución del 35% sobre dichos niveles.

De acuerdo con los efectos producidos sobre los valores de HDLc, las tres combinaciones que contenían DNG provocaron el aumento de los niveles de la Apo A-I de entre el 10 % y el 15%, a diferencia del tratamiento con EE/LNG que no ocasionó cambio alguno.

Los valores de LDLc se redujeron de manera transitoria durante el primer ciclo por la combinación de 30 EE/DNG, mientras que se incrementaron de forma notoria (12%) por el tratamiento con EE/LNG, durante el sexto ciclo. Las otras dos formulaciones no causaron efecto alguno y no se comprobaron diferencias entre los cuatro grupos.

La concentración de VLDLc mostró un aumento con los cuatro tratamientos analizados, de los cuales el provocado por la combinación de 20 EE/DNG fue el más significativo.

La concentración plasmática de Apo B, contenida en las fracciones de VLDL y de LDL, no fue modificada por las tres formulaciones que contenían DNG, aunque sí tuvo cambios ante la presencia de EE/LNG (aumento del 10%). Sin embargo, no hubo diferencias entre los valores de Apo B en las mujeres tratadas con LNG en contraste con los otros tres grupos.

Entre los cuatro AO, sólo el de 30 EE/DNG y el de EE/LNG indujeron un descenso de entre el 15% y el 20% en los niveles de lipoproteína (a).

Discusión

Los esteroides sexuales pueden afectar el metabolismo de los lípidos, de acuerdo con la dosis y la duración del tratamiento. En general, los estrógenos potentes aumentan las concentraciones plasmáticas de TG y de HDL y disminuyen los componentes de las LDL. Por su parte, los andrógenos y los progestágenos podrían contrarrestar los efectos de los estrógenos.

Entre los progestágenos utilizados como AO, los derivados de la progesterona tienen baja o ninguna actividad androgénica y acción antiandrogénica parcial, mientras que los derivados de la nortestosterona tienen una potencia androgénica relativamente importante. Por lo tanto y según manifiestan los autores, la combinación de EE con dosis mayores de LNG podría determinar un aumento en los niveles de LDLc y una disminución en los de HDLc. Por el contrario, el efecto producido sobre el metabolismo lipídico al usar AO trifásicos con menores dosis de LNG, no parecería ser desfavorable.

El DNG es el único derivado de la nortestosterona que no muestra un efecto androgénico a pesar de sus propiedades antiandrogénicas, lo que probablemente se deba a la falta de un grupo etinilo en el C17 alfa. Por lo tanto, la acción sobre el metabolismo lipídico generada por la combinación EE/DNG refleja la predominancia del efecto del componente estrogénico, similar al de AO tales como el gestodeno, el desogestrel y el norgestimato, que presentan una actividad androgénica débil debido a su uso en dosis bajas.

En el presente estudio, así como en investigaciones previas, el tratamiento con EE/LNG produjo un descenso en los niveles de HDL₂c y un aumento en los de LDLc y de Apo B.

Otros análisis sugieren que debido a la falta de potencia androgénica del DNG, el efecto del componente estrogénico en los tres AO que contienen dicha sustancia provoca el aumento significativo de la Apo A-I, del HDLc, del HDL₂c y una reducción del LDLc. El incremento de los niveles de TG y del VLDLc sugiere una síntesis hepática de TG mayor en respuesta al efecto del EE sobre el hígado.

De acuerdo con los resultados obtenidos, el intercambio de 2 mg de estradiol por una parte de la dosis de EE se asocia únicamente con una reducción del impacto generado por el componente estrogénico sobre el hígado. En general, los cambios causados por los AO que contienen DNG son similares a los observados durante el tratamiento con combinaciones de EE con desogestrel o con gestodeno, con excepción de los efectos sobre los subgrupos de HDL.

Conclusión

A partir de los resultados obtenidos, los autores concluyen que los cambios en los niveles de los lípidos y de las lipoproteínas durante el tratamiento con DNG son favorables y similares a las modificaciones producidas por los AO de tercera generación. Sin embargo, los mecanismos subyacentes aún no son claros.

Asimismo, los cambios en el metabolismo lipídico causados por los AO que contienen DNG parecen ser más favorables que aquellos observados con la utilización de EE/LNG. En los AO con DNG, la dosis de EE no desempeñaría un papel importante con respecto a los efectos sobre los lípidos.

La aceptación general acerca del beneficio para la salud que conlleva el efecto de un fármaco sobre la modificación de un determinado marcador en la dirección deseada es cada vez más cuestionada. Por lo tanto, los investigadores recomiendan precaución en la interpretación de los datos.

Especialidad: Bibliografía