El Donepecilo es un Fármaco Útil en el Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.

• AUTOR : Burns A, Yeates A, Perdomo C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Defining Treatment Response to Donepezil in Alzheimer’s Disease Responder Analysis of Patient-level Data from Randomized, Placebo-controlled Studies
• CITA : Drugs & Aging 25(8):707-714, 2008
• MICRO : Cuando se analiza la respuesta al tratamiento en una enfermedad progresiva y degenerativa como la de Alzheimer, se debe considerar el espectro amplio que implica una respuesta positiva, que muchas veces no puede ser analizado cuando se utilizan métodos de evaluación muy específicos. Según esta revisión, dosis de 10 mg/día de donepecilo serían útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer aunque, en muchos casos, este beneficio no es evidente debido a una mala selección de criterios de valoración.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia más frecuente. Actualmente, los únicos fármacos disponibles para su tratamiento son los inhibidores de la acetil colinesterasa -donepecilo, rivastigmina y galantamina- y la memantina, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Sin embargo, ninguno de estos fármacos permite curar la enfermedad y su utilidad en el tratamiento de ésta es, aún hoy, controvertida.

Una de las principales dificultades en cuanto a la valoración de la eficacia de las drogas elaboradas para la terapia de la EA es la evaluación de los efectos que producen. Esto se debe a varios factores; en primer lugar, la incapacidad de muchos pacientes de percibir y referir los síntomas o los cambios asociados con el tratamiento, como consecuencia de la misma enfermedad. En segunda instancia, la dependencia para la evaluación de la mejoría de los cuidadores o familiares del paciente que, en general, son los referentes. En tercer lugar, una de las características de la EA es que se trata de una entidad evolutiva, por lo que el enlentecimiento de la progresión o la estabilización del deterioro podrían considerarse una respuesta positiva al tratamiento. Sin embargo, esto es difícil de medir debido a que la tasa de deterioro es muy variable entre los pacientes. En cuarto lugar, como se trata de una enfermedad que compromete diferentes áreas y, por lo tanto, provoca cambios muy variados tanto a nivel cognitivo y conductual como en el desempeño, es muy difícil analizar el impacto del tratamiento sobre cada uno de estos aspectos. Finalmente, no existen marcadores biológicos que permitan realizar el diagnóstico o el seguimiento de la enfermedad.

En general, la definición de respuesta al tratamiento que se utiliza en los estudios no se analiza. Según los autores, el «análisis de quiénes responden a la terapia» es un método que permitiría evaluar esta respuesta y, a la vez, identificar a los pacientes que presentan diferentes respuestas y estudiar a la población para detectar los criterios que pueden predecir una respuesta positiva. Además, la comparación de estos individuos con aquellos que no responden permitiría analizar las consecuencias del tratamiento.

Con este objetivo, los autores seleccionaron los estudios aleatorizados y controlados con placebo en los que se evaluó la eficacia y la toxicidad del tratamiento con donepecilo en dosis de 10 mg/día en los pacientes con EA, a fin de analizar los criterios de valoración utilizados.

Métodos

Los criterios utilizados para la selección de los estudios fueron: debían haber sido publicados en revistas en las cuales se los elije según la revisión por pares, debían ser aleatorizados, comparados con placebo e incluir pacientes con EA leve a moderada. La dosis de donepecilo utilizada debía ser de 10 mg/día y el seguimiento de 24 semanas de duración. La función cognitiva debía haberse evaluado con la Alzheimer´s Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog) o el Mini-Mental State Examination (MMSE) y debían haber analizado también la respuesta global al tratamiento o los cambios en la funcionalidad.

Los autores describieron 3 criterios para definir la respuesta a la terapia. El primero fue la evaluación de la cognición asociada con la mejoría en las pruebas de respuesta global, medida con el Clinician´s Interview-Based Impression of Change with Global Input (CIBIC+), el Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, la escala Gottfries-Brane-Steen (GBS), la Global Deterioration Scale o la Progressive Deterioration Scale; la funcionalidad, evaluada por medio del Interview for Deterioration in Daily Living Activities in Dementia, el Disability Assessment for Dementia (DAD), la Instrumental Activities of Daily Living Scale o la Physical Self-Maintenance Scale, y finalmente, la conducta, valorada con el Neuropsychiatric Inventory (NPI). Esta definición de mejoría es la más completa.

El segundo criterio fue la evaluación de la mejoría de la cognición comparada con la evaluación basal, y el tercero fue el análisis de los parámetros de evaluación global en cuanto a la mejoría o la ausencia de deterioro respecto de la evaluación basal.

Como en esta enfermedad el enlentecimiento de su progresión se considera un resultado positivo al tratamiento, los autores incorporaron como criterio de respuesta a la terapia el descenso de menos de 2, 4 y 6 puntos en la ADAS-cog.

Asimismo, y para comparar con los resultados obtenidos en otro estudio, se identificaron a los pacientes que habían presentado una respuesta positiva según el primer criterio luego de 6 meses de tratamiento y analizaron su evolución a los 12 meses.

Para calcular el efecto del donepecilo en el grupo de individuos que respondieron al tratamiento, se comparó el cambio en el puntaje de la ADAS-cog y el MMSE con el que se produjo en los pacientes que recibieron placebo.

Además, analizaron los datos de los distintos ensayos para evaluar si la edad (mayores de 65 años o menores de dicha edad) o la gravedad de la enfermedad según el puntaje en la ADAS-cog o el MMSE al momento de la incorporación al estudio permitían predecir la respuesta al tratamiento.

Resultados

Los autores encontraron 13 estudios en los que se evaluó la utilidad del donepecilo en dosis de 10 mg/día en pacientes con EA, de los cuales sólo 5 fueron incluidos en la presente revisión. En 3 de ellos se incluyeron sujetos con EA leve a moderada; en uno, sólo individuos con enfermedad leve y en el restante, sólo pacientes con enfermedad moderada.

En cuatro de los trabajos el seguimiento fue por 24 semanas y en uno solo, por 52.

En uno de los ensayos se utilizó la ADAS-cog para la evaluación cognitiva, en 2 se usó sólo el MMSE y en otros 2 se emplearon ambas pruebas.

La mayor diferencia entre el placebo y el donepecilo se encontró cuando se analizaba como criterio de valoración la mejoría o la ausencia de deterioro en la función cognitiva asociado con la mejoría de otro de los criterios propuestos (conducta o respuesta global). La mejoría en cuanto a la cognición evaluada con la ADAS-cog fue del 26% al 63% en los pacientes que recibieron donepecilo y del 14% al 47% en los asignados a placebo, mientras que cuando se analizó con el MMSE, la mejoría fue del 38% al 65% en los tratados con el fármaco y del 26% al 49% en los que recibieron placebo.

Según los autores, cuanto más amplio era el criterio de valoración, menos evidente fue la diferencia entre los dos tratamientos. Los pacientes considerados como que no respondieron al tratamiento con donepecilo presentaron una mejoría en el puntaje de la ADAS-cog o un deterioro menor que el que se observó en aquellos que recibieron placebo.

Ni la edad ni el grado de deterioro cognitivo determinados al inicio del estudio permitieron predecir qué pacientes responderían a la terapia.

En el único estudio en el cual los participantes fueron evaluados a los 12 meses, se encontró que en aquellos que habían mejorado a las 24 semanas el efecto beneficioso persistía al año.

Discusión

En primer lugar, los autores determinan que el criterio de valoración que se establece en los estudios influye en la variabilidad de la respuesta al donepecilo, pero que, de todas maneras, en todos los trabajos se detecta un porcentaje de pacientes que responden a este fármaco. Hasta el momento, no se han identificado factores que permitan predecir quiénes son los que responderán al tratamiento. No obstante, destacan que aun los individuos que no respondieron a la terapia presentaron cierta mejoría o, por lo menos, un deterioro menor asociado con el uso de la medicación que aquellos que recibieron placebo. Finalmente, señalan que la mejoría a los 6 meses predeciría una respuesta sostenida a los 12 meses de tratamiento.

Enfatizan la importancia de analizar las diferentes áreas que pueden estar comprometidas en la EA, y no limitar la evaluación a la respuesta global ya que suele resultar insuficiente para detectar los beneficios asociados con la terapia. Asimismo, subrayan que en la mayoría de los estudios, los pacientes catalogados como que no respondieron, presentan una mejoría o por lo menos menor deterioro que los que reciben placebo y plantean que las variables analizadas no serían las más adecuadas para evaluar la eficacia de este tratamiento.

Tanto la dificultad para predecir la respuesta a la terapia como la observación de que la mejoría a los 6 meses se mantendría a los 12, refleja lo que se verifica en la práctica cotidiana.

Las pruebas utilizadas para la evaluación cognitiva son consideradas una de las principales limitaciones del estudio, ya que tanto la ADAS-cog como el MMSE no permiten valorar adecuadamente todas las áreas cognitivas que pueden estar afectadas en la EA.

Concluyen que, cuando se analizan estudios en los cuales se evalúa la utilidad de los tratamientos en las enfermedades neurodegenerativas, se deben considerar los diferentes matices de la respuesta, desde el enlentecimiento de la progresión o la estabilización de los síntomas hasta la mejoría de la afección, y resaltan la importancia de utilizar criterios de valoración adecuados para no subestimar los beneficios de los inhibidores de la acetil colinesterasa en el tratamiento de la EA.

Especialidad: Bibliografía - Neurología