El Efecto de los Inhibidores de la Aromatasa de Tercera Generación en las Mujeres Posmenopáusicas

• AUTOR: McCloskey EV, Hannon RA, Eastell R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Effects of Third Generation Aromatase Inhibitors on Bone Health and Other Safety Parameters: Results of an Open, Randomised, Multi-Centre Study of Letrozole, Exemestane and Anastrozole in Healthy Postmenopausal Women
• CITA:European Journal of Cancer 43(17):2523-2531, Nov 2007
• MICRO: Los inhibidores de la aromatasa más modernos presentan mejor tolerabilidad que el tamoxifeno y están indicados para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, según los resultados de estudios preclínicos, aumentarían el riesgo de fracturas.

Introducción

Los inhibidores de la aromatasa inhiben la síntesis de estrógenos en los tejidos periféricos. Entre los fármacos de tercera generación se encuentran el anastrazol y el letrozol, inhibidores competitivos de estructura no esteroide, y el exemestano, inhibidor no competitivo de estructura no esteroide. Estas sustancias están recomendadas para el tratamiento del cáncer de mama y serían más eficaces y tendrían mejor tolerabilidad que el tamoxifeno.

Según los resultados de estudios preclínicos y clínicos, estas drogas se asociarían con incremento del riesgo de fracturas. Según los autores, estos hallazgos deben destacarse, dado que se obtuvieron de la comparación de los fármacos con el tamoxifeno, que tiene una acción muy débil sobre el hueso.

Debido a las dificultades técnicas para realizar una investigación con estas drogas en la cual la variable principal a evaluar sea la tasa de fracturas, principalmente por el tamaño de la población necesaria, los expertos llevaron a cabo un estudio en el cual se analizó la densidad mineral ósea (DMO) y la concentración plasmática de los marcadores de recambio óseo, como medidas indirectas para analizar el efecto de las sustancias mencionadas sobre el hueso en mujeres posmenopáusicas. Además, estudiaron su efecto sobre el perfil lipídico y sobre la función de las glándulas suprarrenales.

Materiales y métodos

El presente fue un estudio multicéntrico, abierto y aleatorizado del que participaron mujeres provenientes de dos centros médicos del Reino Unido y dos de Hungría. Se incluyeron pacientes menopáusicas desde por lo menos 4 años antes de la inclusión, con DMO normales de la cadera y de la columna según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, con índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 34. Se excluyeron aquellas que habían recibido terapia de reemplazo hormonal durante el año anterior a la inclusión y las que presentaban dislipidemia, hipertensión arterial no controlada, diabetes, hipotiroidismo, antecedentes de fracturas durante los 6 meses previos a la inclusión, antecedentes de reemplazo de cadera, insuficiencia hepática o renal, asma, antecedente de alcoholismo o de adicción a drogas o utilización de fármacos que alteren la concentración de hormonas sexuales, el perfil lipídico, el recambio óseo o la función suprarrenal .

Las participantes fueron asignadas al azar a tratamiento con 1 mg/día de anastrazol, 2.5 mg/día de letrozol o 25 mg/día de exemestano durante 24 semanas y el seguimiento se prolongó por 36 semanas.

El objetivo principal de este estudio fue comparar las variaciones en los niveles de fosfatasa alcalina, antes del tratamiento y después de éste, con los inhibidores de la aromatasa, mientras que como objetivo secundario se propuso la evaluación del comportamiento de otros marcadores de formación ósea, como el propéptido amino terminal del colágeno tipo I (PATC); de resorción ósea, como el beta telopéptido carboxilo terminal del producto de entrecruzamiento del colágeno tipo I (betaCTX), y el nivel plasmático de la parathormona intacta (PTHi). Se estimó la concentración de marcadores de recambio óseo al inicio del estudio, a las 12, a las 24 y a las 36 semanas y la DMO en la columna y en la cadera al inicio y a las 24 semanas.

Para evaluar el efecto de los fármacos sobre el metabolismo lipídico se midieron los niveles de colesterol total, triglicéridos, colesterol asociado tanto a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) como de alta densidad (HDLc) y de apolipoproteínas (Apo) A1 y Apo A2. Para el análisis de la función adrenal se calculó la concentración de cortisol, aldosterona, androstenediona, testosterona, 17-hidroxiprogesterona, dihidroepiandrostenediona (DHEA), estradiol, DHEA sulfato y la glucemia en ayunas. Además, se realizó una prueba de estimulación con adrenocorticotrofina al inicio del estudio, a las 12, 24 y 36 semanas.

Los investigadores calcularon la población necesaria para que el estudio tuviese una potencia estadística del 80% para detectar una diferencia entre los tratamientos entre el 16% y el 19%, con una significación estadística del 5%.

Resultados

Se incorporaron al estudio 102 participantes de las cuales 90 llegaron al final del seguimiento. Veintinueve de ellas recibieron anastrazol, otras 29 fueron asignadas a letrozol y 32 fueron tratadas con exemestano. Sólo 3 mujeres abandonaron el estudio por la aparición de efectos adversos.

Al comienzo de la investigación, los valores de los marcadores de recambio óseo eran similares en todas las participantes. Luego de 24 semanas de tratamiento se produjo un ascenso de la fosfatasa alcalina plasmática, mayor en el grupo tratado con exemestano, que no llegó a tener significación estadística.

Los valores plasmáticos del PATC y del betaCTX aumentaron significativamente con los tres tratamientos, sin que se detectaran diferencias sustanciales entre los diferentes inhibidores de la aromatasa. En los tres grupos se produjo un descenso de la concentración de la PTHi, que resultó significativo sólo para el letrozol y el exemestano. Con este último, el descenso fue mayor. Al analizar el efecto de los tres marcadores de recambio óseo en conjunto, los autores no detectaron desequilibrio significativo entre la resorción ósea y la formación de hueso.

El IMC medido al inicio del estudio y la concentración plasmática de estradiol se correlacionaron con el aumento del PATC, cambios que persistieron luego de 12 semanas de suspendido el tratamiento.

La administración de exemestano se asoció con descenso significativo de la concentración plasmática del colesterol total a las 12 semanas de tratamiento, aunque no se describieron diferencias importantes entre los tres fármacos. La relación entre el LDLc y el HDLc aumentó sustancialmente en el grupo que recibió exemestano respecto de los otros dos inhibidores, principalmente por el descenso de la concentración del HDLc. Se obtuvieron resultados similares en la medición de la concentración de las Apo. Luego de 12 semanas de tratamiento, el valor del HDLc y la relación entre éste y el LDLc volvieron a los niveles iniciales. La trigliceridemia aumentó transitoriamente en el grupo que recibió letrozol. La función de la glándula suprarrenal no se modificó durante el seguimiento en ninguno de los tres grupos.

El 72% de las participantes presentó algún efecto adverso. Los más frecuentes, que se manifestaron en los tres grupos, fueron los sofocos y la rinofaringitis.

Discusión

Según los autores, en este estudio se demostró que las principales diferencias en cuanto al efecto de los tres inhibidores de la aromatasa analizados no se producen sobre el hueso sino sobre otros tejidos, en particular sobre el metabolismo lipídico.

Destacan que los bajos valores plasmáticos de estradiol en la posmenopausia se asocian con incremento de la concentración de los marcadores de recambio óseo y de la tasa de fracturas, pero que tanto el anastrazol como el letrozol y el exemestano tendrían efectos similares sobre el hueso.

En el presente ensayo, los expertos encontraron variaciones de la concentración plasmática de HDLc, triglicéridos y el índice aterogénico, hallazgo de importancia debido a la alta prevalencia de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, en otras investigaciones recientes se ha demostrado que estos tres inhibidores de la aromatasa se asociarían con riesgo inferior de enfermedad tromboembólica respecto del tamoxifeno. Los autores destacan que es necesario realizar estudios con períodos de seguimiento más prolongados para evaluar los efectos a largo plazo de las drogas analizadas.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología