El Empleo de Nebivolol Resulta Efectivo y Seguro para el Tratamiento de la Hipertensión Arterial Esencial Leve a Moderada

• AUTOR : Czuriga I, Riecansky I, Edes I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of the New Cardioselective Beta-Blocker Nebivolol with Bisoprolol in Hypertension: The Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS)
• CITA : Cardiovascular Drugs and Therapy 17(3):257-263, May 2003
• MICRO : Según los resultados de este ensayo clínico, la dosis diaria de 5 mg de nebivolol se asoció con beneficios clínicos y con reducciones en los valores de la presión arterial sistólica y diastólica comparables a la administración de 5 mg de bisoprolol.

Introducción

Desde la década de 1960, han existido numerosos avances en relación con los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos. Inicialmente, se los utilizó para el tratamiento de arritmias y del angor, y en numerosos trabajos se confirmó su eficacia en distintas variedades de cardiopatía isquémica, hipertensión portal, hipertensión arterial (HTA) e hipertiroidismo, entre otras.

Inicialmente se sugirió que la disminución del gasto cardíaco era responsable de su efecto hipotensor, aunque otros mecanismos pueden contribuir a la reducción de la presión arterial, como la inhibición de la liberación de renina. Los efectos de las catecolaminas sobre el inotropismo y la liberación de renina están mediados por los receptores beta-1, por lo cual el antagonismo selectivo de estos podría controlar la hipertensión de manera más efectiva que el empleo de antagonistas no selectivos.

Los objetivos de este trabajo fueron la comparación de la eficacia antihipertensiva entre nebivolol (NEB) y bisoprolol (BIS) para el tratamiento de la HTA esencial leve o moderada, y la relevancia clínica del efecto vasodilatador mediado por el óxido nítrico asociado al NEB, no observado con otros betabloqueantes como atenolol y metoprolol y vinculado, se sugiere, a un efecto agonista parcial de un metabolito sobre los receptores, por efectos directos sobre la liberación endotelial de este óxido, o ambos.

Pacientes y métodos

Este ensayo clínico, de diseño multicéntrico, aleatorizado, a simple ciego y de grupos paralelos, se realizó en 11 instituciones de Hungría y Eslovaquia. Se seleccionaron pacientes de entre 30 y 65 años, con diagnóstico de HTA esencial reciente o bajo tratamiento que requirió un cambio por efectos secundarios o bajo cumplimiento, y con una presión arterial diastólica (PAD) de entre 95 y 110 mm Hg y una presión sistólica (PAS) igual o menor a 180 mm Hg en posición sentada, al final del período inicial de preinclusión con placebo de 4 semanas. Fueron entonces asignados, en una proporción 1:1, para recibir 5 mg de NEB o la misma dosis de BIS, una vez por día, en horas de la mañana, durante 12 semanas. El estudio tuvo una duración total de 16 semanas y se efectuaron 6 visitas.

La dosis se eligió sobre la base de la presunción de la equivalencia entre 5 mg de BIS y de NEB, el cual fue una mezcla racémica de proporciones idénticas de sus isómeros d- y l (d,l-NEB).

El criterio primario de valoración de la eficacia fue el porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento, al normalizar sus valores de PAD (≤90 mm) o al haber reducido su valor al menos en 10 mmHg, mientras que los criterios secundarios incluyeron la disminución de la PAS, frecuencia cardíaca (FC), la incidencia de eventos adversos y de síntomas evaluados a través de un cuestionario de 21 preguntas.

Se obtuvieron tres mediciones de PAS y la PAD en el mismo brazo con un esfigmomanómetro de mercurio calibrado, separadas por intervalo de un minuto entre las tomas, luego de un reposo de 5 minutos, seleccionándose como indicativo al valor más bajo. La FC se obtuvo a través del pulso radial, también en tres tomas separadas por un intervalo de un minuto. Además, se efectuó un examen físico completo, junto con recopilación de los antecedentes médicos y electrocardiograma. En la visita de preinclusión se realizaron análisis de laboratorio rutinarios y los pacientes con alteraciones hepáticas, hematológicos o renales no fueron aleatorizados.

El estudio se diseñó para detectar una diferencia del 10% en el criterio primario de valoración entre los dos grupos. Se asumió una tasa de discontinuación del 10%, un poder estadístico del 80% y un valor de p=0.05 como significativo. Se consideró que el tratamiento con NEB no era inferior al BIS si el límite inferior del intervalo de confianza del 95% (IC95%) de la tasa de respuesta del NEB no llegaba a la tasa de respuesta promedio de BIS −10%.

Resultados

El período de preinclusión fue iniciado por 283 pacientes y completado por 273 (129 hombres y 144 mujeres, con una media de edad de 49 ± 8 años). Los valores iniciales de PAS y PAD en el grupo que recibió NEB fueron de 153 ± 11.7 mmHg y 99 ± 3.1 mmHg, respectivamente, mientras que en el grupo tratado con BIS fueron de 153 ± 11.5 mmHg y 100 ± 3.1 mmHg. Se detectó una disminución gradual y significativa de la PAS y PAD con ambos betabloqueantes entre el inicio y el final del período de tratamiento, y en ambos grupo conformados, se observó una reducción similar en relación con el cambio medio en la PAS (−20.5 ± 12.9 mmHg con NEB y −20.0 ± 12.0 mmHg con BIS; p = 0.7434) y la PAD (NEB −15.7 ± 6.4 mm Hg contra BIS −16.0 ± 6.8 mm Hg; p = 0.8230).

Según el cálculo por intención de tratar (ITT) el 92.0% (IC95%: 86.2 a 95.9) de los participantes que recibieron NEB y el 89.6% (IC95%: 84.4 a 94.9) de los asignados a BIS se consideró respondedor al fármaco, sin que esta diferencia fuese significativa; asimismo, el cálculo del resultado del criterio primario no difirió significativamente entre los dos grupos.

Ambos fármacos se asociaron con una reducción pequeña, aunque significativa, de la FC en reposo durante las dos primeras semanas de tratamiento. Con posterioridad, la media de este parámetro se mantuvo estable y en la visita final, la diferencia entre los dos grupos conformados no fue significativa.

Se informaron 20 efectos adversos durante el período de tratamiento, 8 en el grupo que recibió NEB y los restantes 12 en los tratados con BIS, diferencia que no resultó significativa (p > 0.05), y cuya intensidad fue leve (55%) o moderada (45%). Asimismo y de acuerdo con el cuestionario realizado, se observó una mejoría en la mayoría de los síntomas y molestias evaluados en ambos grupos, (p<0.01 para la diferencia entre los puntajes obtenidos al inicio y al final y p>0.05 para la comparación entre los dos grupos).

En la última visita, se efectuó un análisis adicional de laboratorio, para evaluar parámetros hematológicos, sin detectarse cambios significativos en el recuento de glóbulos rojos, leucocitos ni en el de plaquetas.

Discusión

Al momento de la publicación de los resultados de este trabajo, los betabloqueantes, junto con los diuréticos, son reconocidos por la Joint National Committee como la opción terapéutica de primera línea para la hipertensión.

El objetivo principal del presente ensayo clínico, explican los autores, fue comparar el efecto antihipertensivo y la seguridad entre NEB y BIS en pacientes con hipertensión leve a moderada, sin hallarse diferencias significativas en la media de los valores de PAD ni PAS entre los dos grupos en ninguna de las evaluaciones realizadas. Al final del estudio, la reducción de ambas presiones fue similar en los dos grupos conformados, mientras que la reducción intraindividual al cabo de 12 semanas de tratamiento fue estadísticamente significativa con ambos fármacos (p < 0.01).

Asimismo, NEB y BIS lograron tasas comparables de respuesta en relación con el criterio primario de eficacia seleccionado; las reducciones en las cifras de PAS y de PAD observadas con el empleo de NEB en este trabajo fueron similares a las determinadas en estudios previos, en los cuales este agente se utilizó solo o en combinación con otros fármacos, explican. En tres investigaciones previas que incluyeron a un número menor de participantes, se determinó que el NEB fue tan efectivo como el del atenolol y el metoprolol para la reducción de la presión arterial.

En este estudio, añaden, no se detectaron efectos secundarios característicos de los betabloqueantes no selectivos como cansancio, disminución de la actividad física y extremidades frías, las cuales se atribuyen a la vasoconstricción y a la reducción en el gasto cardíaco. Por otro lado, algunas de las molestias informadas con mayor frecuencia a través de los cuestionarios realizados mejoraron o desaparecieron durante el tratamiento en ambos grupos, detectándose una reducción significativa en síntomas como la disnea, mareos, debilidad y cefalea, hallazgos que sugieren que la elevada selectividad por el receptor beta-1 adrenérgico de los fármacos empleados, la acción vasodilatadora directa del NEB, o ambos, mejoran su perfil de seguridad.

La dosis de NEB empleada resultó ser bien tolerada por los pacientes y los efectos adversos durante las 12 semanas de tratamiento fueron poco frecuentes, transitorios y de intensidad leve a moderada, sin determinarse diferencias de significancia estadística en la incidencia de estos entre el grupo que recibió NEB (5.8%) y BIS (8.9%). Estos porcentajes, añaden, son bajos en comparación con las informadas en trabajos previos.

Algunas de las limitaciones mencionadas por los autores fueron que se utilizó un abordaje a simple ciego durante la fase de tratamiento, por lo cual no se pueden descartar sesgos, aunque todas las actividades realizadas durante el estudio se realizaron sin conocer el fármaco que fue asignado. Por otro lado, también mencionan que el número de participantes no fue suficientemente alto para detectar diferencias en las tasas de incidencia de efectos secundarios, si bien tanto el tamaño de la muestra como la duración del estudio se tuvieron en cuenta para detectar, de acuerdo con el análisis estadístico, una diferencia del 10% en la tasa de respuesta a la PAD.

Los investigadores concluyen que la administración de NEB, en una dosis diaria de 5 mg, es un agente antihipertensivo efectivo con propiedades vasodilatadoras y que su beneficio clínico, en términos del análisis de la tasa de respuesta, cifras de PAD y eventos adversos, fue similares al del empleo de 5 mg de BIS, por lo cual podría, en su opinión, recomendarse como una opción terapéutica de primera línea en la HTA esencial leve a moderada.

Ref : CARDIO, NEBIX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología