El Esquema que Incluye 4 Agentes Quimioterápicos se Asocia con muy Buen Perfil de Seguridad en el Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello

• AUTOR:Chang P, Teng H, Yang M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Methotrexate and Leucovorin Double-Modulated 5-Fluorouracil Combined with Cisplatin (MPFL) in Metastatic/Recurrent Head and Neck Cancer
• CITA:Journal of the Chinese Medical Association 71(7):336-341, Jul 2008
• MICRO: El esquema que incluye 5-fluoruracilo en dosis altas, en combinación con cisplatino y doble modulación con metotrexato y leucovorina, es muy bien tolerado y se asocia con la misma eficacia que otros tratamientos convencionales en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

Introducción

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC), incluyendo los cánceres de la cavidad oral, la orofaringe, la hipofaringe y la laringe, representan el 90% de las neoplasias bucales. En conjunto, las neoplasias de cabeza y cuello ocupan el sexto lugar en frecuencia en todo el mundo; el consumo de alcohol, el tabaquismo y la higiene oral escasa son algunos de los factores que contribuyen en la aparición de estos tumores en el mundo occidental. En Asia, en cambio, están relacionadas con el hábito de masticar nuez de betel. A pesar de que en los últimos años el tratamiento del CCECC mejoró considerablemente, las recurrencias o las metástasis siguen siendo difíciles de controlar.

El metotrexato (MTX), el cisplatino, la bleomicina, el 5-fluoruracilo (5-FU), el docetaxel y el paclitaxel son algunos de los agentes que se emplean en la terapia de los CCECC. El cisplatino, en particular, se acompaña de mayor supervivencia y, en combinación con 5-FU, representa el tratamiento estándar para los pacientes con CCECC no extirpable quirúrgicamente o recurrente después de la cirugía radical y de la radioterapia. Sin embargo, esta combinación de fármacos se asocia con frecuencia con mucositis grave (grados 3 o 4) que limita su utilidad. Se ha observado que la administración semanal de dosis elevadas de 5-FU (2 000 a 2 600 mg/m²/día en una infusión continua de 24 horas) se asocia con menor toxicidad no hematológica en comparación con los esquemas con el mismo fármaco que se utilizan en otras neoplasias. Por su parte, el MTX y la leucovorina parecen modular la acción del 5-FU.

En este trabajo, los autores analizaron la eficacia y la seguridad de la combinación de cisplatino y de 5-FU en dosis altas, con MTX y leucovorina como moduladores del 5-FU. El objetivo de la investigación fue comprobar si dicho esquema se acompaña de menor toxicidad.

Métodos

Entre 2001 y 2003 se seleccionaron pacientes con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe y laringe asistidos en un hospital de Taiwán. Los sujetos presentaban metástasis a distancia o tenían CCECC con recurrencia local no pasible de remoción quirúrgica ni radioterapia. Debían presentan enfermedad detectable en la radiología, expectativa de vida de más de 3 meses, estado general (Eastern Cooperative Group) de 2 puntos o menos, reserva medular conservada y funciones renal y hepática normales.

Fueron excluidos los individuos con metástasis cerebrales confirmadas por tomografía computarizada y los pacientes con otras neoplasias (con excepción del carcinoma de piel de células basales y carcinoma de cuello de útero in situ).

El tratamiento incluyó hidratación adecuada, alcalinización de la orina y administración de antieméticos antes del inicio de la infusión de los agentes quimioterápicos. Los pacientes recibieron cisplatino en dosis de 40 mg/m²/día en infusión continua de 24 horas el día 1; 5-FU en dosis elevadas (2 000 mg/m²/día) y leucovorina en dosis de 100 mg/m²/día en infusión continua durante 48 horas, los días 1 y 2, y MTX en dosis de 40 mg/m²/día en bolo durante 4 horas antes de la infusión del 5-FU el día 1. El esquema se repitió cada 2 semanas.

Antes del tratamiento, los pacientes fueron evaluados minuciosamente y sometidos a tomografía computarizada, estudio que se repitió cada 3 meses para evaluar la respuesta tumoral, que se determinó con los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

Las toxicidades se clasificaron según el National Cancer Institute Common Toxicity Criteria antes de cada ciclo de tratamiento. La terapia se retrasó una semana en los pacientes que presentaron recuento de neutrófilos por debajo de los 1 500/ml o recuento de plaquetas inferior a 75 000/ml en el momento del nuevo ciclo. La terapia se interrumpió en los pacientes que no tuvieron recuperación hematológica en el transcurso de 2 semanas sin tratamiento. En los sujetos con toxicidad hematológica grado 4, la dosis de los agentes se redujo en un 75%, incluso en los ciclos posteriores a la recuperación completa. Si bien el factor estimulante del crecimiento de colonias de granulocitos no se utilizó en forma profiláctica, éste pudo indicarse en los pacientes con neutropenia de grados 3 o 4. La dosis del cisplatino se redujo en un 50% en los participantes que presentaron depuración de creatinina de 40 a 60 ml/min; el tratamiento se interrumpió cuando los valores fueron inferiores a los 40 ml/min. En los pacientes con mucositis de grados 3 o 4, la dosis de MTX y de 5-FU se redujo en un 25% para el siguiente ciclo.

La supervivencia se estimó a partir de las curvas de Kaplan-Meier y se aplicó la prueba de orden logarítmico para la comparación de los índices de supervivencia global. En el análisis de las variables categóricas se utilizó la prueba χ² o de Fisher. Se consideraron significativos los resultados con un valor de p < 0.05.

Resultados

En el período mencionado se estudiaron 26 hombres y 2 mujeres; 11 pacientes presentaban enfermedad metastásica primaria y no habían recibido tratamiento alguno antes del diagnóstico, mientras que 17 sujetos tenían CCECC con recurrencia regional después de la cirugía y de la radioterapia posterior a la intervención. Los pacientes fueron evaluados durante una mediana de 15 meses; recibieron 2 a 9 ciclos de tratamiento (mediana de 4). La edad promedio de los participantes fue de 52 años.

No se registró ninguna respuesta completa. El 25% (n = 7) presentó respuesta parcial, en tanto que en el 14% (n = 4) la enfermedad se mantuvo estable. El índice global de respuesta y el índice de control de la enfermedad (respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable) fue del 25% y 39%, respectivamente. No se encontró asociación alguna entre los factores clínicos (localización primaria del tumor, localizaciones de las metástasis, edad, sexo, tratamientos previos) y la respuesta a la terapia.

La mediana de la supervivencia para la totalidad de los pacientes fue de 7.9 meses, similar a la observada en algunos estudios anteriores, señalan los autores. En el análisis del efecto de este nuevo esquema de tratamiento sobre la supervivencia global se consideraron dos grupos: los pacientes en los que la enfermedad se controló (n = 11) y aquellos con progresión de la enfermedad (n = 17). En el primer grupo se constató mejoría significativa en el índice de supervivencia. Los períodos de supervivencia fueron de 12 meses (mediana) en el primer grupo y de 5.3 meses en los pacientes con progresión de la enfermedad (p < 0.001).

Sólo 3 sujetos (10.7%) presentaron neutropenia de grados 3 o 4; ninguno tuvo toxicidad no hematológica de grados 3 o 4. La frecuencia de mucositis fue baja.

Discusión

El CCECC metastásico o recurrente se asocia con pronóstico muy desfavorable, con una mediana de supervivencia global de 5 a 8.2 meses. El índice de supervivencia al año es de aproximadamente un 40%, añaden los expertos. Durante muchos años, el esquema quimioterápico estándar para los pacientes con CCECC metastásico o recurrente incluyó cisplatino y 5-FU. Sin embargo, la toxicidad relacionada con la dosis compromete sustancialmente la calidad de vida de esta población. Los autores diseñaron este nuevo esquema de quimioterapia con la finalidad de mantener la eficacia y reducir la toxicidad en los sujetos con CCECC avanzado. En su opinión, un hallazgo muy alentador fue la ausencia de episodios de mucositis de grados 3 o 4, ya que este efecto adverso es la manifestación no hematológica que más complica la continuidad de la terapia (en los esquemas tradicionales, la frecuencia de mucositis de grados 3 a 4 varía entre 6% y 31%), tal vez en asociación con la mayor duración de la infusión continua del fármaco. Diversos estudios anteriores revelaron que la incidencia de mucositis de grados 3 o 4 es más baja en los pacientes que reciben dosis elevadas de 5-FU en comparación con los sujetos tratados con las dosis convencionales (0% a 5.9% respecto de 6% a 31%). Probablemente, añaden los expertos, la administración de dosis altas cada 2 semanas permite la recuperación o la activación de la fosfatasa en las células de la mucosa. Un estudio en animales mostró que el 5-FU inhibe la acción de numerosas enzimas, por ejemplo, de la timidina quinasa, la maltasa y la fosfatasa alcalina, especialmente entre las 24 y las 96 horas que siguen a la administración del fármaco. La recuperación completa demora aproximadamente una semana y es sabido que, en este proceso, es importante la actividad de la fosfatasa.

Los hallazgos de la presente investigación sugieren que el efecto terapéutico del esquema propuesto no es superior al registrado en otros estudios, con un índice de respuesta del 25% y una mediana de supervivencia de 7.9 meses. Además, la administración continua por vía intravenosa del cisplatino y del 5-FU obliga a internar al paciente al menos durante 3 días. Aun así, el estudio indicó que este esquema es bien tolerado: sólo el 10.7% presentó neutropenia grado 3 y ningún paciente tuvo neutropenia grado 4. Por otro lado, no se observó toxicidad no hematológica de grados 3 o 4 en ningún caso. Ningún sujeto presentó morbilidad grave asociada con el tratamiento y ningún paciente falleció como consecuencia de éste. En conclusión, los resultados sugieren que el esquema evaluado en esta investigación es mejor tolerado, con eficacia semejante en términos de respuesta y de supervivencia. Por lo tanto, este esquema podría ser una opción de terapia en los pacientes con CCECC en el último estadio, ya que se asocia con menor toxicidad y tiene eficacia similar a la de las modalidades quimioterápicas convencionales. En el futuro deberán evaluarse otros esquemas que permitan mejorar la evolución y la calidad de vida de estos pacientes, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Oncología