El Estrés Afecta la Cicatrización de Heridas Mediante Diversos Mecanismos

• AUTOR: Christian LM, Graham JE, Kiecolt-Glaser JK y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Stress and Wound Healing
• CITA: Neuroimmunomodulation 13(5-6):337-346, 2006
• MICRO: Los glucocorticoides y las citoquinas proinflamatorias son 2 vías mediante las cuales el estrés puede afectar los procesos de cicatrización; no obstante, existen mecanismos neuroendocrinos e inmunológicos involucrados que deben ser investigados.

Introducción y objetivos

La piel es el órgano más grande del cuerpo humano, constituye una defensa inmunitaria primaria y limita los cambios en el agua corporal. En consecuencia, su capacidad para cicatrizar las heridas de manera rápida y eficaz es esencial para la salud. El estrés puede demorar el proceso de cicatrización, que tiene consecuencias significativas en el ámbito quirúrgico y sobre la curación de otras heridas. El objetivo del presente artículo fue evaluar los datos disponibles acerca de la asociación entre el estrés y la curación de heridas, destacar los mecanismos fisiológicos clave y proponer nuevas líneas de investigación al respecto.

El proceso de cicatrización de heridas

En individuos sanos, el proceso de cicatrización progresa de manera secuencial a través de las fases inflamatoria, proliferativa y de remodelación. La inflamación inicial comienza luego de que las células dañadas liberan determinados factores; esto sirve para iniciar el proceso de cicatrización y reparación tisular. La fase inflamatoria requiere el reclutamiento de plaquetas, neutrófilos y macrófagos desde la circulación. En este reclutamiento intervienen quimoquinas y citoquinas liberadas por las células dañadas y por los coágulos sanguíneos. Entre otras funciones, estas células fagocitan y remueven bacterias de la herida. Además, los monocitos reclutados se diferencian en macrófagos una vez que ingresan en el tejido, lo que inicia el proceso de reparación. Además de preparar la matriz extracelular para el crecimiento tisular, los macrófagos sintetizan factores de crecimiento fundamentales para la coordinación de la síntesis del tejido nuevo. Una vez que este tejido ocupa el espacio generado por la herida, comienza el estadio final de la cicatrización, que involucra procesos de contracción y remodelación y es importante para la recuperación de la estructura y función original del tejido. Mientras que los 2 primeros estadios de la cicatrización se completan en un período de 12 a 14 días, el último puede continuar durante semanas, meses o años. El estrés puede afectar el proceso de cicatrización mediante diversas vías inmunológicas y neuroendocrinas que incluyen, por ejemplo, a las citoquinas proinflamatorias y a los glucocorticoides. Los niveles de glucocorticoides aumentan en respuesta al estrés, lo cual puede inhibir transitoriamente la síntesis de interleuquina (IL)-1 y factor de necrosis tumoral (TNF [tumour necrosis factor]) y la reparación tisular.

Estrés y cicatrización: métodos experimentales, efectos y mecanismos

De acuerdo con los resultados del primer estudio efectuado en seres humanos acerca de la asociación entre el estrés y la cicatrización, ésta demora 24% más en individuos significativamente estresados en comparación con aquellos no estresados. Además, los leucocitos circulantes de los sujetos estresados expresaron menos ARN mensajero de IL-1beta en respuesta a la estimulación en comparación con los controles. La IL-1beta es una citoquina clave que se sintetiza en respuesta al daño tisular, cuyo aumento favorece la cicatrización. También se observó un efecto negativo para el estrés leve, con una velocidad aproximadamente 40% inferior de cicatrización en comparación con lo observado en ausencia de estrés. Asimismo, la síntesis de IL-1beta por parte de los leucocitos también se redujo en presencia de estrés leve. Glaser y colaboradores investigaron la síntesis local de citoquinas en presencia de estrés y demostraron una asociación entre la síntesis de citoquinas en el sitio de la herida y el nivel de estrés.

En un estudio reciente, Kiecolt-Glaser y colaboradores observaron que una discusión marital de media hora puede afectar la cicatrización. Se verificó una disminución de la síntesis de 3 citoquinas clave en el lugar de la cicatrización: IL-6, IL-1beta y TNF-alfa. Esta reducción se correlacionó con la disminución de la velocidad de cicatrización. Además, en las parejas que presentaron conductas con niveles de hostilidad sistemáticamente elevados las heridas cicatrizaron un 60% más lento. Es decir, tanto los factores generadores de estrés agudo como los patrones conductuales afectan la cicatrización de heridas. Los resultados coinciden con lo hallado en estudios previos acerca del efecto de los conflictos maritales sobre la función inmunológica.

Los datos disponibles permiten concluir que los factores de estrés de diferente magnitud y duración pueden disminuir significativamente la velocidad de cicatrización. Los estudios efectuados en modelos animales coinciden con lo mencionado y permiten esclarecer los mecanismos involucrados en la asociación entre el estrés y la cicatrización. La disminución de la velocidad de cicatrización se asocia con el aumento de la susceptibilidad ante microorganismos oportunistas y de la probabilidad de aparición de cicatrices. En modelos animales, los efectos del estrés se observan desde la fase inflamatoria de la cicatrización, ya que disminuye la cantidad de células en los márgenes de la herida. El reclutamiento celular es una función clave de la fase inflamatoria de la cicatrización, dado que permite la remoción de bacterias y otros detritos del sitio de la herida. En ausencia de un reclutamiento adecuado de neutrófilos, la proliferación bacteriana se ve favorecida. Asimismo, la ausencia de monocitos/macrófagos impide la síntesis de enzimas y factores de crecimiento esenciales para el agregado de tejido nuevo; en consecuencia, la cicatrización será más lenta y aumentará la posibilidad de contaminación.

También se verificó el incremento de los niveles de corticosterona sérica en ratones expuestos a condiciones de estrés. Esta elevación ocasiona la demora de la cicatrización y aumenta la incidencia de infecciones. Es decir, el efecto supresor de los glucocorticoides sobre la actividad inflamatoria en el sitio de la herida sería un factor clave respecto de la relación entre el estrés y la cicatrización. También se halló que el estrés disminuye la expresión de genes que codifican para factores que inician la fase inflamatoria de la cicatrización. La disminución de la expresión de estos genes resulta en un reclutamiento celular ineficiente y afecta la expresión de otros mediadores necesarios para la infiltración celular y reparación tisular. Tanto en este caso como en el anterior, la administración de antagonistas de los receptores para glucocorticoides restauró la expresión genética. En conclusión, el aumento del nivel de glucocorticoides inducido por el estrés afecta la fase inflamatoria de la cicatrización al disminuir el reclutamiento de células inflamatorias, afectar la función antibacteriana y demorar la curación.

Estrés y cicatrización en contextos naturalísticos

El estrés también tiene efectos perceptibles sobre la cicatrización fuera del ámbito del laboratorio. Esto se observa al evaluar la velocidad de cicatrización de las úlceras en pacientes ancianos con un nivel elevado de ansiedad o depresión. En estudios de evaluación de la recuperación de pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos también se verificó el efecto del estrés sobre la cicatrización; además, se halló que la activación del sistema nervioso puede regular la expresión de la metaloproteinasa de matriz tipo 9, que facilita la migración celular y favorece la reparación tisular.

El efecto del estrés sobre la cicatrización y la recuperación de los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos involucraría el efecto del dolor físico que en general circunda las heridas. Se halló que los pacientes que refieren niveles más elevados de dolor posquirúrgico tardan más en completar el proceso de cicatrización. El tratamiento analgésico puede atenuar la desregulación inmunológica ocasionada por la cirugía, aunque su administración en ausencia de dolor puede generar un efecto inmunosupresor. En conclusión, la experimentación de dolor puede demorar la cicatrización de heridas.

Estrés y reparación de la barrera cutánea

Se evaluaron los efectos del estrés sobre la función de la piel para examinar la reparación de la barrera cutánea mediante técnicas poco invasivas, como la aplicación de cinta engomada. Al igual que el daño provocado por solventes, este procedimiento involucra la pérdida transepidérmica de agua, que puede medirse mediante el empleo de un vaporímetro, lo que permite estimar la reparación de la barrera a medida que transcurre el tiempo. De este modo, se evaluó el proceso de reparación de la barrera cutánea en un grupo de estudiantes universitarios y, como resultado, se halló la disminución de la recuperación de la barrera de permeabilidad luego de su disrupción con la cinta engomada a medida que aumentaba el estrés psicológico. En cambio, al reducir los períodos de estrés, la recuperación de la barrera cutánea mejoró. Los autores señalaron que existe una relación entre el bienestar psicológico y el funcionamiento cutáneo.

Intervenciones para mejorar la cicatrización de heridas

Se evaluaron diferentes intervenciones terapéuticas con el objetivo de minimizar los efectos del estrés sobre la cicatrización. El ejercicio influye sobre las funciones inmunológicas y endocrinas y sobre la respuesta psicológica al estrés. Recientemente se demostró que la realización de actividad física en forma regular puede acelerar la cicatrización. En cambio, el ejercicio a corto plazo no mejoró la velocidad de cicatrización de heridas. Los efectos beneficiosos del ejercicio se verificaron a pesar del nivel bajo de estrés referido por los participantes. En consecuencia, los efectos serían aún más notables entre los sujetos que refieren un nivel más elevado de distrés.

El contacto social también disminuiría las consecuencias negativas del estrés sobre la cicatrización. Por ejemplo, en un estudio efectuado en animales se observó que el contacto con otro animal disminuye significativamente la concentración sérica de cortisol. Esta reducción tuvo un efecto favorable sobre la reparación de heridas. Además, el efecto protector estaría mediado por la ocitocina, liberada durante el contacto social y que tiene un efecto facilitador sobre éste. Es decir, el contacto social tiene consecuencias beneficiosas para la salud, lo que resulta interesante para la realización de investigaciones futuras.

El estrés también induce hipoxia tisular en el sitio de la herida. Dado que el oxígeno es necesario para la cicatrización, la terapia con este elemento sería útil para prevenir los efectos negativos del estrés. Si bien la cicatrización en general se encuentra asociada con hipoxia tisular -importante para procesos como la angiogénesis-, el estrés disminuye los niveles de oxígeno hasta valores en los que la cicatrización se ve afectada. El aumento de la demanda de oxígeno y la disminución de su aporte en el lugar de la herida, asociados con el estrés, constituiría un mecanismo subyacente a la asociación entre el estrés y la cicatrización. Por último, el oxígeno mejoraría la cicatrización mediante la atenuación de la expresión de los genes de la óxido nítrico sintetasa inducible.

Conclusiones

Los glucocorticoides y las citoquinas proinflamatorias son 2 vías mediante las cuales el estrés puede afectar los procesos de cicatrización. No obstante, existen otros mecanismos neuroendocrinos e inmunológicos involucrados que aún deben ser investigados. La realización de investigaciones adicionales permitirá comprender mejor las vías biológicas mediante las cuales el estrés afecta la cicatrización. Por ejemplo, es necesario evaluar el papel de los neuropéptidos y de los neurotransmisores; también debe prestarse especial atención a los factores conductuales, ya que la conducta es más fácil de modificar en comparación con otros factores y puede constituir un objetivo terapéutico. Asimismo, resultará útil la comprensión de la interacción entre el estrés y el envejecimiento y la evaluación de los efectos del estrés sobre la cicatrización en la población diabética.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica