El Estrés Crónico y los Eventos Adversos de la Vida Desempeñan un Papel en las Exacerbaciones de las Enfermedades Inflamatorias del Intestino

• AUTOR: Mawdsley JE, Rampton DS
• TITULO ORIGINAL: The Role of Psychological Stress in Inflammatory Bowel Disease
• CITA: Neuroimmunomodulation 13(5-6):327-336, 2006

 

Introducción

La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son enfermedades inflamatorias intestinales (EII) que se asocian con diversos síntomas, entre ellos, diarrea y dolor abdominal. Las remisiones y las recaídas son características comunes en ambos trastornos. La etiología de las EII todavía no se conoce pero la información en conjunto sugiere que en ellas participa una interacción compleja entre la genética y el medio ambiente. Además, muchos pacientes consideran que el estrés puede inducir EII o desencadenar exacerbaciones. En esta revisión, los autores describieron la patogenia y la etiología de las EII y resumieron los resultados de los trabajos que evaluaron la posible relación entre el estrés y las EII.

La EC se caracteriza por la inflamación granulomatosa crónica transmural con tendencia a la formación de estrecheces y fístulas. Puede comprometer cualquier parte del tracto gastrointestinal pero es más común en la parte distal del intestino delgado y en el ciego y colon ascendente. Los pacientes con EC en actividad presentan dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. En general, se inicia entre los 15 y los 40 años.

La CU sólo afecta la mucosa del colon y del recto; se observa un infiltrado difuso de células inflamatorias en la lámina propia que ocasiona daño del epitelio y abscesos. En general, compromete el recto y se extiende hacia el colon proximal. La diarrea sanguinolenta es una de las manifestaciones más frecuentes; en los períodos de actividad, los pacientes pueden referir anorexia, decaimiento y fiebre. El inicio es por lo general entre los 15 y los 30 años o entre los 50 y los 70 años.

Patogenia de las EII

Los mecanismos precisos que participan en la aparición de las EII todavía no se conocen; sin embargo, se considera que la EC y la CU son consecuencia de un desequilibrio inmunológico en sujetos genéticamente predispuestos a presentar una respuesta anormal de la mucosa a la flora bacteriana intestinal. Es decir, se perdería la tolerancia inmunológica normal y aparecería una reacción inflamatoria desmedida.

Las células de la mucosa gastrointestinal forman una barrera que evita el pasaje de organismos presentes en la luz; existe un contacto permanente entre las células de la mucosa y los gérmenes patógenos y comensales. Las células M, células epiteliales especializadas, transfieren los antígenos procesados a la células dendríticas -las células presentadoras de antígenos más importantes-. Estas células exponen los antígenos en el contexto de moléculas clase II del sistema de histocompatibilidad a los linfocitos CD4+ colaboradores (Th). En situaciones normales, este proceso no induce inflamación pero, en sujetos con EII, se asocia con liberación de citoquinas y quemoquinas proinflamatorias que ocasionan reclutamiento de células inflamatorias e inflamación aguda de la mucosa.

En la EC participa una respuesta Th1 anormal con la producción de grandes cantidades de interleuquina (IL)-1 e interferón (IFN)-gamma; por el contrario, los linfocitos Th2 y las citoquinas que producen (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13) participarían más en la CU. La producción del factor de necrosis tumoral (TNF [tumour necrosis factor])-alfa aumenta en la EC y en la CU.

Etiología de las EII

Factores genéticos

Las EII son comunes en familias: el 10% a 20% de los pacientes con EII tiene un pariente cercano con las mismas enfermedades. Se ha observado que en gemelos monocigóticos, el índice de concordancia es de un 60% para la EC y cercano al 20% para la CU. Por lo tanto, el componente genético sería más importante en la primera que en la segunda. Existen factores genéticos que predisponen a la aparición de la EC; se han identificado 3 polimorfismos altamente asociados con la EC en el gen NOD2 que interviene en la respuesta del huésped a los patógenos microbianos.

Factores ambientales

La información al respecto todavía no es categórica pero algunos factores que podrían contribuir en las EII incluyen el tabaquismo, los antiinflamatorios no esteroides, los anticonceptivos orales y, tal vez, algunos componentes de la dieta. En la década del 50 se consideraba que la CU era un trastorno psicosomático. Aunque esta teoría ya no se acepta, cada vez existen más indicios de que ciertos factores psicológicos, especialmente el estrés, podrían afectar la actividad de la enfermedad.

Eje cerebro-intestinal

El estrés se asocia con activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) y del sistema nervioso autonómico (SNA). En todo el intestino hay neuronas simpáticas, mientras que en la parte alta del intestino, en colon distal y en recto sólo existen neuronas parasimpáticas. Ambos tipos de neuronas del SNA hacen sinapsis con neuronas del sistema nervioso entérico (SNE), que se conoce como eje cerebro-intestinal (ECI). Las neuronas del SNA y del SNE -que contienen diversos neurotransmisores, entre ellos, catecolaminas, sustancia P y somatostatina- se relacionan con el tejido linfoide asociado con mucosas.

Estudios de estrés y EII

El estrés ejerce efectos complejos sobre el sistema inmunitario y en las enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, en la artritis reumatoidea, el estrés leve se asocia con aumento de la función inmunológica y con mayor actividad de la enfermedad, mientras que el estrés marcado induce inmunosupresión y reducción de la inflamación. En cambio, en las EII la situación no es tan clara y los resultados de los diversos trabajos al respecto son poco concluyentes. Aun así, se considera que tanto el estrés cotidiano como el estrés crónico se asocian con un efecto deletéreo sobre la actividad de la enfermedad.

Estrés y aparición de las EII

Existen pocos estudios sobre esta asociación. En la década del 60 se comprobó aumento de la prevalencia de colitis en los árabes beduinos trasladados desde sus comunidades nómades a instituciones gubernamentales. Se supuso que este cambio en el estilo de vida explicaba el mayor riesgo de presentar EII. Sin embargo, los nuevos factores ambientales, en especial las modificaciones en los hábitos de higiene y en la alimentación, también pudieron contribuir en el incremento del riesgo. En un estudio retrospectivo se observó la misma incidencia de EII en personas que habían perdido un hijo en comparación con la población general.

Estrés y recaída de la EII

El 50% a 75% de los pacientes considera que el estrés es un desencadenante de recaídas de su EII y, de hecho, se publicaron varios casos en los que un evento fuertemente estresante precedió a una recaída de EC o de CU. Sin embargo, añaden los expertos, todos los estudios al respecto tienen factores metodológicos que complican la interpretación de los resultados. Uno de los puntos más importantes en este sentido tiene que ver con las escalas que se utilizan para «medir» el estrés y para definir la actividad de la enfermedad (CD Activity Index [CDAI] y el Simple Clinical Colitis Activity Index). Estos 2 últimos instrumentos incluyen síntomas y variables que sin duda son afectados por el estrés pero que no necesariamente reflejan un agravamiento de la EII. Por este motivo, los estudios prospectivos deben tener en cuenta este inconveniente e incluir un grupo importante de pacientes para poder establecer mejor las correlaciones existentes. También deben considerarse otros factores de confusión, entre ellos, los cambios en la medicación.

Eventos adversos de vida y recaída en las EII

La mayoría de las investigaciones prospectivas evaluó la relación entre los eventos adversos de vida y la recaída de la enfermedad; uno de los estudios más recientes halló que el número de episodios adversos en el mes previo era un factor de riesgo de recaída (odds ratio: 1.26 para cada evento). Asimismo, se mostró que la depresión podía preceder en 2 a 3 meses a una recaída. Sin embargo, otro estudio en 163 pacientes no encontró asociación alguna entre el estrés y la probabilidad de recidiva de la EII en el mes siguiente.

Percepción crónica del estrés y recaída en la EII

Uno de los principales problemas con las escalas de medición es que es muy difícil valorar la forma en que cada individuo percibe la misma situación estresante. Una investigación en 62 pacientes con CU mostró que un mayor valor en el Perceived Stress Questionnaire (PSQ) era una variable predictiva de presentar una recidiva. El 90% de los sujetos en el tercilo superior -en comparación con el 44% de los individuos en el tercilo más bajo- la presentó. Asimismo, un puntaje elevado en el PSQ predijo alteraciones de la mucosa rectal.

Estrés agudo y recidiva de las EII

Esta asociación sólo se evaluó en 2 trabajos: en el primero, que abarcó 10 pacientes, se constató que el estrés cotidiano se correlacionaba fuertemente con la actividad de la enfermedad según la percepción del paciente. En el segundo estudio, efectuado en 11 sujetos, se encontró una relación positiva entre el estrés psicosocial y la actividad de la EII. Sin embargo, el nivel de estrés en el mes previo se correlacionó inversamente con la actividad de la EII.

Estrés experimental y EII

La inmersión de la mano en agua helada se asocia con mayor liberación de mediadores inflamatorios de las células cebadas en yeyuno en pacientes con alergia a alimentos y en personas sanas. El estímulo sostenido se acompaña de un aumento del número de las células cebadas activadas en las biopsias de mucosa en voluntarios sanos y en pacientes con EII. Por su parte, una prueba de estrés se asoció con mayor liberación de TNF-alfa y de IL-6 inducida por lipopolisacáridos. Al mismo tiempo, el número total de leucocitos y de células natural killer se elevó en un 16% y 18%, respectivamente. El estrés también se asoció con mayor liberación de TNF y de especies reactivas de oxígeno. Por su parte, el estrés reduce el umbral para la percepción de dolor en respuesta a la distensión del recto, incluso en voluntarios sanos.

Función del eje de estrés en pacientes con EII

Varios estudios sugirieron que el estrés se asocia con un funcionamiento anormal de los ejes de estrés. Un grupo encontró un desequilibrio entre el SNA y el eje HHA en pacientes con EII. En controles sanos, los niveles de neuropéptido Y (indicador del tono simpático) y de cortisol (marcador de la función del eje HHA) se correlacionaron, mientras que en pacientes con CU se observó un desequilibrio entre ambos: menor estimulación del eje HHA y mayor activación del SNA. Asimismo, en los sujetos con EII se comprobó hiperreflexia nerviosa autonómica.

Mientras que en sujetos sanos la liberación de citoquinas inflamatorias se asocia con producción de cortisol, una fuerte hormona antiinflamatoria, en pacientes con EII hay reducción considerable de la producción de cortisol en respuesta a las citoquinas proinflamatorias.

Modelos de colitis en animales de experimentación

Las ratas sometidas a estrés durante 4 días consecutivos presentan colitis más grave cuando son expuestas a ácido 2,4,6-trinitrobencenesulfónico (TNBS). Además, esta susceptibilidad se puede transferir de un animal a otro mediante células CD4+ de bazo y de ganglios linfáticos mesentéricos de los animales sometidos a estrés.

El estrés agudo compromete la integridad de la barrera de la mucosa gastrointestinal; los animales apartados de sus madres tienen mayor permeabilidad de la mucosa en respuesta al estrés agudo, quizá por la mayor producción de TNF-alfa y de IFN-gamma. La aplicación de IFN-gamma a las células epiteliales de la mucosa gastrointestinal aumenta la permeabilidad de la mucosa y la captación de ciertas bacterias.

Papel de las células cebadas

Es posible que la liberación de neurotransmisores del SNA y del SNE por parte de las células cebadas sea responsable de los cambios de la mucosa asociados con el estrés. Las ratas con deficiencia de estas células no tienen cambios en la permeabilidad de la mucosa cuando son sometidas a estrés; tampoco se observa mayor captación de E. coli. En este modelo animal, el estrés tampoco se acompaña de aumento del contenido de agua y de iones en el colon.

Factor liberador de corticotrofina

Este factor es responsable de muchos de los efectos del estrés sobre el tracto gastrointestinal. La inyección central y periférica de corticotrofina (CRF) en ratas se acompaña de aumento de la motilidad del colon; a la inversa, el pretratamiento de los animales con un antagonista de la CRF se asocia con menor inflamación en respuesta a la inyección de C. difficile en intestino delgado. Los niveles de CRF están aumentados en las células mononucleares de las biopsias de colon de pacientes con CU.

Estudios sobre terapias de reducción de estrés

Los ensayos al respecto presentan dificultades metodológicas, de allí el inconveniente de saber con precisión el papel de las distintas estrategias de terapia. En un trabajo en 80 pacientes con EC, el tratamiento convencional en combinación con una estrategia de reducción de estrés se asoció con descenso significativo del puntaje en el CDAI. En otra investigación, la terapia cognitiva de comportamiento, las técnicas de relajación muscular y la educación del paciente resultaron eficaces en la reducción del estrés pero no se asociaron con mejoría de los síntomas digestivos.

Conclusión

Los estudios que evaluaron el efecto del estrés sobre las EII dieron resultados difíciles de interpretar. Sin embargo, la identificación del ECI abre nuevas perspectivas de investigación, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología