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El Etexilato de Dabigatrán Parece Ser Efectivo Para el Tratamiento y Profilaxis de la Trombosis
- AUTOR: Stangier J
- TITULO ORIGINAL: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate
- CITA: Clinical Pharmacokinetics 47(5):285-295, 2008
- MICRO: Una revisión reciente sostiene que el etexilato de dabigatrán, un anticoagulante oral, tiene una farmacocinética previsible, bajo riesgo de interacciones farmacológicas y no requiere un monitoreo de la coagulación. Debido a esto, podría revolucionar la terapia anticoagulante.
Introducción
La trombina es un factor de coagulación que tiene un papel fundamental en la hemostasia. Esta serinoproteasa cataliza la formación de fibrina a partir del fibrinógeno, lo cual resulta en la trombogénesis. En condiciones patológicas, la trombogénesis puede provocar trombosis venosa profunda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial oclusiva periférica. Por este motivo, se han elaborado una variedad de tratamientos dirigidos a inhibir la trombogénesis que incluyen anticoagulantes parenterales y antagonistas de la vitamina K. Sin embargo, todas las terapias actuales sufren de ciertas limitaciones. La heparina, un anticoagulante parenteral de acción rápida, está asociada a la trombocitopenia. Por otro lado, los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, tienen un tiempo de acción lento y se asocian con múltiples interacciones farmacológicas. Además, estos fármacos requieren un monitoreo frecuente de los parámetros de coagulación debido a que el margen entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica es estrecho. En respuesta a estas limitaciones, investigadores han elaborado una nueva clase de agentes antitrombóticos: los inhibidores directos de la trombina (IDT). Estos fármacos inactivan la trombina fijada a la fibrina al interactuar directamente con el sitio activo de la primera de ellas. Además, debido a que la inhibición es reversible, una cierta cantidad de trombina enzimáticamente activa queda disponible para mantener la hemostasia. La primera sustancia elaborada de este grupo terapéutico, el ximelagatrán, fue retirada del mercado cuando se comprobó que provocaba hepatotoxicidad. Recientemente, se ha elaborado otro IDT, el etexilato de dabigatrán. Este fármaco es un precursor que luego de su administración oral se convierte en su forma activa. Estudios en modelos con animales revelaron que esta droga proporciona un efecto anticoagulante potente y previsible. Con el fin de determinar la utilidad del etexilato de dabigatrán como anticoagulante, el autor revisó los ensayos realizados con animales y los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de estudios clínicos que aún no han finalizado.
Estudios en animales
El dabigatrán se fija de manera selectiva, rápida y reversible a la trombina. A diferencia del primer IDT, que se unía de manera irreversible, la unión reversible de este fármaco podría significar un tratamiento anticoagulante más seguro y previsible. Por otro lado, el dabigatrán es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria. El autor cita que la concentración necesaria para lograr una inhibición del 50% es similar a la constante de inhibición de la trombina. Además, este fármaco inhibe la formación de trombina inducida por el factor tisular en el suero trombocitopénico de manera dependiente de la concentración y reduce la síntesis endógena de trombina.
En un modelo de trombosis venosa del conejo se observó que el dabigatrán redujo la trombogénesis de manera efectiva y dependiente de la dosis. En este modelo, una dosis de etexilato de dabigatrán de 4.65 mg/kg logró inhibir la trombogénesis en un 50%. En cambio, el doble de esta dosis se relacionó con una inhibición casi máxima dentro de la hora de su administración, lo cual revela el rápido inicio de acción de esta sustancia. Los datos proporcionados por los estudios con animales justificaron realizar ensayos clínicos con etexilato de dabigatrán para el tratamiento y profilaxis del tromboembolismo venoso.
Farmacocinética
Los ensayos de fase I realizados en voluntarios sanos revelaron un perfil farmacocinético previsible para el etexilato de dabigatrán. El autor indica que después de dosis únicas o múltiples del precursor, se registraron concentraciones séricas máximas dentro de las 2 horas. Además, las concentraciones plasmáticas del precursor y de los intermediarios fueron casi indetectables. Estos hallazgos significan que el precursor fue absorbido y transformado de manera rápida y efectiva al fármaco activo. También afirma que después de 2 a 3 días de administración, se logró un perfil sérico estable y no se observaron acumulaciones inesperadas luego de 6 días de tratamiento. Por otro lado, sostiene que la variación de dabigatrán entre individuos sanos fue de baja a moderada. Más aun, las curvas de concentración plasmática-tiempo fueron similares entre sujetos jóvenes y ancianos. Sin embargo, se observaron ciertas diferencias farmacocinéticas con respecto al sexo y la edad ya que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal en forma no modificada. Por lo tanto, se verificó una mayor concentración plasmática en mujeres y ancianos (quienes tienen un menor clearance de creatinina).
Otro estudio clínico realizado en pacientes sometidos a cirugía ortopédica, examinó el efecto de varios factores sobre las características farmacocinéticas del etexilato de dabigatrán. Dicho ensayo reveló que tanto el peso corporal como el sexo, el tabaquismo o el etilismo no resultaron en alteraciones farmacocinéticas significativas. En cambio, de acuerdo con investigaciones previas, se observó que el clearance de creatinina sí afectó la exposición farmacológica. Cita el autor que cada reducción del clearance de creatinina de 10 ml/min se relacionó con un aumento de la exposición farmacológica del 11%.
El dabigatrán es altamente lipofílico por lo que no se absorbe por vía oral. Por esta razón, se administra el precursor etexilato de dabigatrán que aumenta su biodisponibilidad. Actualmente, no hay datos acerca de la absorción del precursor pero ha sido estimada la biodisponibilidad del dabigatrán en un 7%. Argumenta el especialista, que esta baja biodisponibilidad podría resultar en variaciones grandes en los niveles séricos del fármaco. Explica que el metabolismo de primer paso, el cual es una causa frecuente de la baja biodisponibilidad, se puede saturar y resultar en un aumento de la concentración sérica de la droga. Afirma sin embargo, que no existe esta posibilidad con las dosis clínicas ya que el dabigatrán presenta una farmacocinética lineal con dosis de hasta 1 200 mg/día.
El autor también investigó acerca de los efectos del alimento y del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones sobre la absorción del etexilato de dabigatrán. Cita que no se registraron diferencias significativas en cuanto al área bajo la curva (ABC) y la concentración máxima (Cmáx)entre los individuos alimentados y en ayunas. Sin embargo, se observó que la ingesta de alimento enlenteció la absorción del fármaco. En cambio, la administración de pantoprazol resultó en una reducción del ABC y de la Cmáx del 22% y del 33%, respectivamente. Sin embargo, debido a que la curva de dosis-respuesta del dabigatrán es plana, no se consideró esta reducción como clínicamente importante.
Cabe mencionar que el etexilato de dabigatrán no es metabolizado por las enzimas del sistema citocromo P450, ni tampoco induce o activa estas enzimas. Por esta razón, la posibilidad de interacciones farmacológicas con sustancias metabolizadas por esta vía enzimática es escasa.
También se revisó el efecto de la insuficiencia hepática sobre la absorción, la conversión y la eliminación del etexilato de dabigatrán. Los individuos con insuficiencia hepática moderada, no presentaron diferencias significativas con respecto al ABC y a la eliminación respecto de los sujetos sanos. Además, los enfermos con insuficiencia hepática convertían el precursor a la forma activa efectivamente, aunque de manera un poco más lenta que los sujetos sanos.
Interacciones farmacológicas
Se revisaron estudios acerca de las interacciones del etexilato de dabigatrán con atorvastatina, diclofenac y digoxina. El autor cita que la administración de atorvastatina no tuvo ningún efecto farmacocinético o farmacodinámico sobre el dabigatrán. Asimismo, tampoco informa ningún efecto farmacocinético con la administración de digoxina o diclofenac. Cabe mencionar que, aunque no se observó una prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y del tiempo de coagulación con ecarina (TCE), no se determinó el tiempo de sangría.
Farmacodinamia
Según algunos investigadores, el etexilato de dabigatrán es un anticoagulante oral efectivo con un bajo riesgo de hemorragia. El autor cita que la eficacia del dabigatrán fue evaluada por medio de varias pruebas de coagulación. Indica que el TTPa permite determinar los efectos sobre la vía intrínseca del sistema de coagulación, mientras que el tiempo de protrombina evalúa los efectos de la vía extrínseca. A su vez, el tiempo de trombina y el TCE miden directamente la actividad de la trombina y proporcionan una medida de la actividad de la ITD. Las curvas de concentración plasmática-tiempo para las distintas pruebas de coagulación revelan que los valores aumentan de manera dependiente de la dosis y se alcanza el efecto máximo a las 2 horas de la administración oral.
El autor considera importante mencionar que se registraron diferencias significativas con respecto a la sensibilidad y precisión entre las pruebas de coagulación, a medida que se modificaban los niveles séricos de dabigatrán. Indica además, que el TTPa presentó una baja sensibilidad con niveles séricos de dabigatrán mayores a 200 ng/ml. Por esta razón, aunque esta prueba permite determinar la actividad anticoagulante cualitativamente, no es adecuada para medir el efecto del dabigatrán cuantitativamente. Asimismo, el tiempo de protrombina también carecía de sensibilidad a las concentraciones clínicas de dabigatrán. En cambio, el TCE presentó una relación lineal con la concentración plasmática del fármaco y mostró una sensibilidad y precisión adecuada a los niveles séricos clínicamente útiles. El investigador además indica, que la variabilidad farmacocinética no se relacionó con una variabilidad del efecto farmacológico.
Conclusión
El autor sostiene que la terapia anticoagulante es fundamental para el tratamiento y profilaxis de la tromboembolia venosa. Afirma que las terapias anticoagulantes actuales, aunque son efectivas, presentan varias limitaciones. El etexilato de dabigatrán es un IDT que representa un tratamiento anticoagulante que podría responder a estas limitaciones. Este anticoagulante oral posee una farmacocinética previsible, un tiempo de acción rápida, un bajo riesgo de interacciones farmacológicas y no requiere el monitoreo de la coagulación. Además, este fármaco puede ser utilizado en una gran variedad de pacientes que requieren de una terapia anticoagulante. Por estas razones, el etexilato de dabigatrán podría solucionar varias de las limitaciones de la terapia anticoagulante actual.
Especialidad: Bibliografía - Cardiología