El Ezetimibe no Parece Incrementar el Riesgo de Cáncer.

• AUTOR : Peto R, Emberson J, Califf R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Analyses of Cancer Data from three Ezetimibe Trials
• CITA : New England Journal of Medicine Sep 2008
• MICRO : El análisis conjunto de dos amplias investigaciones actualmente en marcha no avala la hipótesis generada por un primer estudio en el cual el ezetimibe se asoció con un incremento del riesgo de cáncer. El seguimiento más prolongado, sin embargo, será de gran ayuda para establecer conclusiones más firmes.

Introducción

La información aportada por estudios que abarcaron más de 90 000 enfermos asignados a terapia con estatinas o a placebo, confirma que dicho tratamiento reduce considerablemente el riesgo de eventos cardíacos, de accidente cerebrovascular y de necesidad de revascularización coronaria en relación con el descenso de los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). El descenso del LDLc en alrededor de 40 mg/dl, vinculado con el tratamiento durante 5 años no incrementa el riesgo de cáncer (que apareció en 2 810 enfermos tratados y en 2 804 controles). La disminución más pronunciada del LDLc o la terapia más prolongada tampoco se asociaron con un incremento del riesgo de cáncer en general o en alguna localización en particular. El riesgo relativo de mortalidad por cáncer en el grupo de enfermos asignados a estatinas, en comparación con el grupo control, fue de 1.01. Cabe recordar, señalan los expertos, que uno de los trabajos al respecto había motivado preocupación por el posible incremento en el riesgo de cáncer de mama en asociación con el uso de estas drogas. Sin embargo, en un grupo más numeroso de mujeres que participaron en otros estudios no se detectó un exceso del riesgo de esta neoplasia (risk ratio [RR] de 1.01). Asimismo, si bien en uno de los ensayos el tratamiento con estatinas aparentemente se acompañó de un aumento en el riesgo de cáncer en personas de 69 años o más, el efecto no se confirmó al evaluar una población mayor de enfermos incluidos en otros estudios (RR de 1.03). Estas observaciones ponen de manifiesto la importancia de considerar poblaciones amplias cuando se desea establecer el efecto de una determinada terapia, registrado en una investigación en particular.

El estudio Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) reveló un incremento en el riesgo de cáncer durante el seguimiento de aproximadamente 4 años en los 944 pacientes tratados con ezetimibe más simvastatina, en comparación con los 929 sujetos asignados a placebo. Sin embargo, la diferencia se calculó sólo a partir de 101 casos y de 65 individuos con cáncer, respectivamente. Con la finalidad de evaluar esta hipótesis, los investigadores principales de dos investigaciones amplias actualmente en marcha (Study of Heart and Renal Protection [SHARP] e Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial [IMPROVE-IT]) analizaron los datos individuales de ambos estudios, sólo en relación con el riesgo de cáncer en más de 20 000 pacientes asignados al tratamiento. En este artículo comunican dichos resultados.

Métodos

El estudio que motivó la hipótesis (SEAS) incluyó 1 873 pacientes con estenosis aórtica asignados al tratamiento con 10 mg de ezetimibe más 40 mg de simvastatina por día o a placebo. El reclutamiento se llevó a cabo entre 2001 y 2004 y el ensayo se completó en 2008 con un seguimiento promedio de 4.1 años o de 7 636 persona/años. Al inicio, los enfermos tenían entre 45 y 85 años y el 61% era de sexo masculino.

La investigación SHARP, actualmente en marcha, compara el efecto de 10 mg de ezetimibe más 20 mg de simvastatina por día con el placebo en pacientes con enfermedad renal crónica. El reclutamiento de los 9 264 pacientes tuvo lugar entre 2003 y 2007; hacia julio de 2008 el seguimiento promedio fue de 2.7 años y de 24 937 persona/años. Los participantes tenían al menos 40 años de edad al inicio y el 63% era de sexo masculino.

El IMPROVE-IT analiza el efecto de 10 mg de ezetimibe más 40 mg diarios de simvastatina en comparación con sólo 40 mg de simvastatina por día, en pacientes con síndromes coronarios agudos. El reclutamiento todavía no se cerró; en 2008 se dispuso de información de 11 353 individuos (de los 18 000 que serán incorporados) con un seguimiento promedio de 1 año (11 564 persona/años). Los enfermos deben tener al menos 50 años al inicio; el 77% fue de sexo masculino.

Al igual que en el metanálisis del Cholesterol Treatment Trialists, la información del SHARP y del IMPROVE-IT permite analizar con mayor confiabilidad el efecto de la terapia sobre el riesgo de cáncer. Se tuvo en cuenta cualquier neoplasia de diagnóstico reciente, no las recurrencias de tumores malignos diagnosticados con anterioridad. También se consideró el período que transcurrió entre el inicio del tratamiento y la detección de la neoplasia. Se comparó el número observado de casos (O) con el número esperado (E) con tablas de 2 x 2. En el análisis de la incidencia de cáncer, los valores de O, de E y la varianza se calcularon separadamente para cada año (0 a 1; 1 a 2; 2 a 3 y más de 3). La sumatoria de los datos permitió un análisis log-rank.

Resultados

Los estudios SHARP e IMPROVE-IT abarcaron 20 617 sujetos (alrededor de 4 veces más que los participantes del SEAS y más de 4 veces la cantidad de persona/años de seguimiento: 36 501 en comparación con 7 636). En opinión de los autores, si el ezetimibe incrementa el riesgo de cáncer en alrededor de un 50%, el análisis de esta muestra permitiría detectar este aumento del riesgo.

Se diagnosticó cáncer en 313 pacientes asignados a ezetimibe y 326 casos entre los enfermos del grupo placebo (p = 0.61) con un RR de 0.96. Si bien el procedimiento que consiste en analizar la información de los 3 estudios en conjunto no es apropiado por motivos estadísticos, cuando se analizaron los casos de tumores malignos en los 3 trabajos tampoco se detectó un incremento del riesgo (RR de 1.06).

En el estudio SEAS no se observó un exceso de riesgo de algún tipo de neoplasia en particular; sin embargo, la mayoría de las neoplasias fueron de piel -18 enfermos en el grupo activo (2 pacientes con melanoma) en comparación con 8 pacientes (3 con melanoma) en el grupo control (p sin corrección = 0.08)- y de próstata (21 y 13 enfermos, respectivamente; p sin corrección = 0.24). Por el contrario, en el SHARP y en el IMPROVE-IT estos patrones se revirtieron: durante el seguimiento se realizó el diagnóstico de cáncer de piel en un menor número de pacientes del grupo activo (n = 74) en comparación con el grupo control (n = 89), con 13 y 16 casos de melanoma, respectivamente y de cáncer de próstata en 25 y 36 enfermos, en igual orden. Sólo una de las 16 comparaciones en la incidencia de cáncer en particular fue nominalmente significativa (25 casos en el grupo activo y 11 en el grupo control [p sin corrección = 0.03; p corregida = 0.48]).

La experiencia a partir de estudios en animales y en los seres humanos indica que el factor causal que incrementa el riesgo de neoplasias se asocia con un aumento del RR a lo largo del tiempo. Sin embargo, esta tendencia no se confirmó en el SHARP, en el IMPROVE-IT o en el análisis en conjunto de los 3 estudios. En el IMPROVE-IT, los cánceres ocurrieron antes de los 2 años, mientras que en el SHARP los enfermos habían sido seguidos entre 3 y 4 años. Casi la mitad del exceso del riesgo de cáncer que se observó en el SEAS ocurrió en el transcurso de los 2 años que siguieron al inicio del tratamiento. El análisis de los dos estudios -en un período similar- no reveló ningún exceso de riesgo de cáncer asociado con el tratamiento con ezetimibe. Cabe mencionar, añaden los autores, que más de 3 años después del reclutamiento, la diferencia en la incidencia de tumores malignos en el SEAS (19 casos en el grupo activo y 17 en el grupo control), en el SHARP y en el IMPROVE-IT (20 y 24, respectivamente) o en los 3 trabajos en combinación (39 y 41, respectivamente) fue pequeña.

Entre los pacientes del grupo activo del SHARP y del IMPROVE-IT se registró un exceso no significativo de la mortalidad por cáncer (97 muertes en comparación con 72 defunciones en los grupos placebo; p = 0.07). No se verificó un exceso en el riesgo de mortalidad asociada con ningún tipo de cáncer en particular en los dos estudios que se utilizaron para evaluar la hipótesis que surgió en el SEAS. El exceso absoluto más amplio de riesgo fue en términos de cáncer de pulmón (21 enfermos en el grupo activo y 12 en el grupo control).

Cuando los 3 trabajos se analizaron conjuntamente, se observó un exceso significativo nominal de mortalidad por cáncer entre los sujetos asignados a ezetimibe, comparado con los controles (134 y 92, respectivamente; RR de 1.45; p sin corrección = 0.007). Sin embargo, señalan los autores, este valor de p no confirma la hipótesis generada en el SEAS. Más aún, este exceso aparente no queda reforzado por los números ni por el riesgo relativo de muerte por cáncer en el transcurso del tiempo en el SHARP más el IMPROVE-IT (p = 0.25) o en los 3 estudios (p = 0.54).

Discusión

En el contexto de los trabajos de investigación, no sólo se analiza el efecto específico buscado sino también otros, a veces no relacionados con el tratamiento en particular. Cada año se dispone de mucha información sobre numerosos tratamientos, gran parte de la cual puede resultar importante antes de que el estudio se complete. En ocasiones, estos hallazgos obligan a interrumpir el protocolo prematuramente. Asimismo, muchos resultados -aunque no pueden considerarse definitivos- generan la preocupación suficiente como para motivar análisis especiales, por lo general a partir de otros estudios más amplios, para su confirmación.

Los trabajos anteriores a gran escala realizados con estatinas, mostraron que estos fármacos no se asocian con ningún efecto significativo en términos de la incidencia de neoplasias en general o de algún tumor en particular. En el caso del ezetimibe en combinación con la simvastatina, el estudio SEAS generó la hipótesis de que el primero podría asociarse con un incremento del riesgo de cáncer de alrededor del 50% (casi la mitad del exceso se observó antes de los 2 años de haber comenzado el tratamiento). Cabe destacar, añaden los autores, que este efecto no fue un parámetro primario o secundario de evolución.

Por el contrario, el análisis combinado del SHARP y del IMPROVE-IT (o el de estos en combinación con el SEAS) no reveló que la terapia con ezetimibe se asocie con mayor riesgo de cáncer en general o en particular. El riesgo tampoco tendió a aumentar en relación con la duración del tratamiento o del seguimiento. El hecho de que se registraran más muertes por cáncer (aunque el incremento no fuera estadísticamente significativo) en los enfermos del SHARP y del IMPROVE-IT que recibieron ezetimibe, si bien es un motivo de preocupación, no confirma la hipótesis suscitada en el SEAS. En conjunto, señalan los expertos, los resultados de esta investigación no avalan la teoría de que el ezetimibe aumenta el riesgo de sufrir de neoplasias, cuando se lo utiliza en combinación con simvastatina. Más aún, los hallazgos no han motivado cambios en el diseño original de los protocolos de investigación, que siguen tal como fueran establecidos de antemano. De hecho, la continuidad del seguimiento hasta principios de la próxima década, sin duda, brindará información más firme en este sentido. No debe olvidarse que esta estrategia de terapia combinada se asocia con un beneficio sustancial en términos de la reducción de los niveles de LDLc, algo que por lo general no se logra con el tratamiento con cada uno de los agentes por separado. Además, el beneficio cardiovascular es indudable. Por el momento, la información en conjunto no avala los efectos adversos del ezetimibe en relación con el incremento del riesgo de cáncer. La finalización de los trabajos actualmente en marcha seguramente aportará datos concretos sobre los riesgos y los beneficios de este tratamiento, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Oncología