El Factor de Necrosis Tumoral Alfa como Objetivo Promisorio en el Tratamiento del Asma Bronquial

• AUTOR : Heffler E, Berry M y Pavord ID
• TITULO ORIGINAL : Tumor Necrosis Factor-Alpha: A Promising Therapeutic Target for Asthma?
• CITA : Biodrugs 21(6):345-349, 2007
• MICRO : Los pacientes asmáticos refractarios al tratamiento representan un desafío que obliga a la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Se propone que el factor de necrosis tumoral alfa ocupe un lugar destacado en la estrategia clínica de tratamiento de esta forma grave del asma bronquial.

Introducción

La presencia de procesos inflamatorios y las modificaciones del músculo liso que llevan a cambios estructurales de la vía aérea son los principales mecanismos fisiopatogénicos involucrados en el asma bronquial. La relación entre las manifestaciones clínicas de la enfermedad y los mecanismos fisiopatológicos que la generan es compleja, no lineal. Desde el punto de vista práctico, el asma bronquial se clasifica según la frecuencia y la gravedad de los síntomas y el nivel de tratamiento requerido para su control. Así, la Global Initiative for Asthma y la British Thoracic Society-Scottish Intercollegiate Guidelines Network, clasifican la enfermedad en asma leve, moderada y grave.

La fisiopatología del asma leve y moderada está relacionada con la inflamación eosinofílica de la vía aérea mediada por linfocitos T-helper 2. Pero el patrón de inflamación del asma grave es distinto, dado que hay mayor compromiso de la pequeña vía aérea; además de la presencia de eosinófilos, se verifica un número elevado de neutrófilos en los tejidos y aumento de la reestructuración de la vía aérea.

La resistencia a las modalidades características del tratamiento define a los pacientes con asma grave, que constituyen el 10% de la población de pacientes asmáticos. Como suele ocurrir, un pequeño subgrupo consume, proporcionalmente, una mayor parte de los recursos destinados a tratar esta enfermedad, que en este caso es el 30% de los costos totales. En este contexto, es necesario establecer nuevas opciones terapéuticas para mejorar el cuidado de los pacientes.

El nivel del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), que está relacionado con el asma grave en diversas situaciones clínicas y patogénicas, se encuentra aumentado dentro de la vía aérea de los pacientes asmáticos refractarios al tratamiento. Su expresión en la membrana de los monocitos de sangre periférica está incrementada en ese subgrupo y no disminuye en respuesta a los corticoides inhalatorios. También aumenta en los casos de tabaquismo, obesidad y exposición a endotoxinas, que son situaciones asociadas con el asma grave.

A su vez, en diversos trastornos inflamatorios crónicos, como la artritis reumatoidea, la artritis psoriásica y las enfermedades de Crohn y de Behçet, los niveles de TNF-alfa se encuentran elevados. En los últimos años, nuevos agentes bloqueantes del TNF-alfa han reducido la actividad de estas enfermedades y mejorado la calidad de vida en los pacientes.

La terapéutica anti-TNF-alfa ha resultado útil en el tratamiento del asma grave. En estudios preliminares, el etanercept, una proteína soluble de fusión con el receptor de TNF, mejoró los parámetros de función pulmonar y la calidad de vida; y el infliximab, un anticuerpo monoclonal anti-TNF-alfa, redujo las exacerbaciones en pacientes asmáticos.

Los riesgos y los beneficios de este enfoque terapéutico deben ser investigados en grandes estudios, dado que se trata de fármacos costosos, con posibles efectos adversos graves. Otro aspecto de interés es la identificación de los parámetros clínicos y de laboratorio que se asocien con una adecuada respuesta al tratamiento. Así, se aclarará el papel que cumple el TNF-alfa en el asma grave y se estimulará la investigación de nuevos fármacos que afecten el eje del TNF-alfa.

En este artículo se analizó la biología, la función y los efectos clínicos del TNF-alfa en el asma refractaria.

Biología y función del TNF-alfa

El TNF-alfa es una citoquina proinflamatoria pleiotrópica que produce un amplio espectro de actividades biológicas mediadas por dos componentes proteicos. El primero, un precursor proteico transmembrana de 26 kDa, es escindido principalmente por la enzima convertidora de TNF-alfa y da origen a una proteína libre de 17 kDa, que forma homotrímeros biológicamente activos. Estos homotrímeros actúan sobre dos tipos de receptores (TNFR1 y TNFR2) y se internaliza así el complejo ligando-receptor, que fosforila el factor nuclear-kappa (NF-kappa). Esta fosforilación activa la subunidad p50-65, que interactúa con la estructura del ADN y aumenta la transcripción de genes proinflamatorios cuyos productos finales serán las interleuquinas 8 y 6 y el propio TNF-alfa. La respuesta inflamatoria a este patrón de liberación de citoquinas será la activación y el reclutamiento de los neutrófilos.

Las células involucradas en la patogenia del asma bronquial, ya sean células de respuesta inmunitaria, como macrófagos, monocitos, células dendríticas, linfocitos B, linfocitos CD4+, neutrófilos, mastocitos y eosinófilos, y las células estructurales de la vía aérea, como los fibroblastos, las células epiteliales y las células del músculo liso, son todas productoras de TNF-alfa. Tanto este último como su ARNm están incrementados en la vía aérea de los pacientes asmáticos, sobre todo en los mastocitos. El TNF-alfa afecta la interacción mastocito-miocito de la musculatura lisa de la vía aérea, mediante la inducción de la liberación de histamina y la potenciación de la secreción de otras citoquinas de los mastocitos. Esta interacción es importante en el inicio y el mantenimiento de la hiperreactividaad bronquial. Por otro lado, el TNF-alfa inhalatorio produce broncoconstricción en sujetos sanos y en pacientes asmáticos.

La función contráctil del músculo liso de la vía aérea es alterada por el TNF-alfa in vivo e in vitro mediante efectos inmediatos y tardíos. Una exposición breve al TNF-alfa aumenta la sensibilización al calcio de los elementos contráctiles intracelulares. A su vez, otros investigadores observaron un efecto tardío luego de la interacción entre el TNF-alfa y el TNFR1, que unidos al factor 2 asociado al receptor de TNF (TRAF-2), inducen la activación del NF-kappa y producen la potenciación de la señalización del calcio generada por diversos agonistas contráctiles. Ambos efectos sugieren que el TNF-alfa puede cumplir un papel en la modulación de la respuesta del músculo liso de la vía aérea.

La producción de citoquinas proinflamatorias inducidas por el TNF-alfa mediante la vía del NF-kappaB en varias células involucradas en la patogenia del asma depende del equilibrio entre la activación de los receptores tipo 1 y tipo 2 del TNF-alfa. Las capacidades de señalización del receptor tipo 2 son limitadas en comparación con la gran cascada de señales inducidas por el receptor tipo 1, por lo cual la mayoría de los efectos proinflamatorios del TNF-alfase atribuyen a este último receptor.

El TNF-alfa en el asma grave

Varias características clínicas y fisiopatogénicas del asma refractaria están relacionadas con el TNF-alfa. Entre ellas se destacan el reclutamiento de neutrófilos, la inducción de la resistencia a los corticoides, la proliferación de los miocitos, la estimulación del crecimiento de los fibroblastos y la maduración de los miofibroblastos. Asimismo, los pacientes con asma grave tienen aumentada la concentración del TNF-alfa en el líquido broncoalveolar y su expresión también está incrementada en las células estructurales de la vía aérea y en los monocitos circulantes.

Se debe investigar el efecto de los antagonistas del TNF-alfa para evaluar la función de esta citoquina en el asma grave. Los enfoques terapéuticos utilizados incluyen los inhibidores de la transcripción del ARNm del TNF-alfa (inhibidores de la fosfodiesterasa y pentoxifilina), los aceleradores de la degradación del ARNm del TNF-alfa (talidomida), los inhibidores de la traslación proteica de este factor (guanilhidrazonas tetravalentes), los agentes que evitan la escisión de la proteína de membrana del TNF-alfa (inhibidores de metaloproteinasas), las proteínas de fusión del receptor de TNF-alfa (etanercept) y los anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa (infliximab y adalimumab).

De estas alternativas, sólo los dos últimos fueron investigados en el asma grave y han producido alguna evidencia de eficacia. El inhibidor de las metaloproteinasas marimastat se asoció con mejoría de la respuesta de la vía aérea a los alérgenos en un estudio de pacientes con asma atópica leve.

El infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico murino humano dirigido contra el TNF-alfa; el adalimumab, un anticuerpo monoclonal anti-TNF-alfa totalmente humano, y el etanercept, una proteína soluble de fusión que combina el fragmento Fc de la IgG humana con dos moléculas del TNFR2, son los antagonistas del TNF-alfa disponibles en el mercado. Algunos estudios en pacientes con asma resistente a los corticoides demostraron que los pacientes se beneficiaron con el uso de etanercept, mientras que el infliximab redujo las exacerbaciones de la enfermedad. No se han publicado estudios con adalimumab.

Los dos trabajos publicados que investigaron la respuesta al etanercept aplicaron la dosis subcutánea bisemanal de 25 mg: uno durante 10 semanas y otro durante 12 semanas. En estos estudios, se observó la reducción de la respuesta de la vía aérea a la metacolina, junto con la mejoría de los síntomas y de la función pulmonar. En el ensayo de 10 semanas, además, se relacionó el efecto beneficioso del etanercept con el grado de expresión del TNF-alfa en la membrana de los monocitos circulantes.

El trabajo realizado con infliximab en pacientes con asma moderada tratados con corticoides inhalatorios mostró una disminución de los episodios de exacerbaciones leves de la enfermedad y un aumento del tiempo sin síntomas. El objetivo principal, que consistió en el cambio del pico de flujo espiratorio matinal al final del tratamiento, en comparación con los últimos 7 días intratratamiento, no mostró diferencias significativas entre el grupo que recibió placebo y el tratado con el fármaco. En el esputo de los pacientes tratados con este anticuerpo se observó una disminución significativa del TNF-alfa.

El efecto adverso más común fueron las reacciones en el sitio de la administración cuando se administró etanercept; no hubo episodios graves que afectaran la seguridad de los pacientes en ninguno de los tres estudios.

Conclusiones

La recomendación del tratamiento con el bloqueo del TNF-alfa en los pacientes con asma refractaria es preliminar teniendo en cuenta los datos de 2007. Se requiere información adicional sobre resultados centrados en el paciente, como la disminución de la frecuencia de las exacerbaciones de la enfermedad y la presencia de efectos adversos, que serán aportados por estudios realizados en muestras poblacionales amplias, durante un período prolongado. Es necesario que esos trabajos puedan identificar las características clínicas de los pacientes que respondan mejor al tratamiento. La medición del TNF-alfa en la membrana de los monocitos periféricos tiene un considerable interés, ya que puede aportar un marcador de respuesta no invasivo y relativamente simple. No obstante, antes de recomendar esta práctica, se debe investigar con mayor profundidad la relación entre el TNF-alfa unido a la membrana del monocito y la respuesta al tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología