El Factor Recombinante VIIa Puede Detener el Sangrado en Pacientes que Recibieron Anticoagulación

• AUTOR : Ingerslev J, Vanek T, Culic S
• TITULO ORIGINAL : Use of Recombinant Factor VIIa for Emergency Reversal of Anticoagulation
• CITA : Journal of Postgraduate Medicine 53(1):17-22, Ene 2007
• MICRO : El factor recombinante VIIa puede controlar el sangrado grave en pacientes tratados con diferentes anticoagulantes y que no responden a los antídotos tradicionales.

Introducción

La anticoagulación para la prevención y el tratamiento del tromboembolismo se logra con el empleo de agentes como la warfarina, el acenocumarol (cumarina), la heparina no fraccionada (HNF) y la heparina de bajo peso molecular (HBPM). Los pacientes que recibieron anticoagulantes pueden requerir la reversión de la anticoagulación de emergencia en el caso de una hemorragia que ponga en riesgo la vida o en caso de necesidad de ser sometidos a un procedimiento invasivo. Los métodos actuales para revertir la coagulación cuentan con graves limitaciones y numerosas desventajas. Por ejemplo, la vitamina K revierte los efectos de la warfarina y la cumarina, pero demora varias horas en alcanzar su efecto clínico. La reversión más rápida de la anticoagulación se puede lograr con la administración de plasma fresco congelado o de complejos de concentrado de protrombina. Sin embargo, estos agentes tienen un efecto inconsistente sobre el rango internacional normatizado (RIN) o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT [partial thromboplastin time]), requieren tiempo prolongado para el comienzo de acción y numerosos pacientes no toleran los volúmenes masivos que deben transfundirse. La protamina puede revertir los efectos de la HNF, pero su capacidad para revertir el efecto de la HBPM es limitada y conlleva el riesgo de generar una reacción alérgica. El factor VIIa (FVIIa) tiene el potencial de actuar como agente hemostático en los pacientes que requieren la reversión de la anticoagulación. A pesar de los informes sobre su uso para el tratamiento de hemorragias agudas en diferentes enfermedades y discrasias sanguíneas, sólo se ha descrito 1 caso en el que se utilizó para revertir el efecto anticoagulante de la heparina. Debido a que las dificultades éticas y prácticas excluyen el estudio sistemático de una nueva droga en pacientes con hemorragia clínicamente significativa, relacionada con la anticoagulación, este estudio se realizó para recopilar las experiencias de un grupo de médicos expertos.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda en haemostasis.com, un sitio destinado a que los profesionales registren el uso del factor recombinante VIIa (rFVIIa) en el tratamiento de los sangrados asociados con anticoagulación.

El primer punto de corte en la evaluación fue el cese de la hemorragia; el segundo, los cambios en el requerimiento de fluidos y en los parámetros hematológicos.

Resultados

La búsqueda identificó 17 pacientes que cumplían los criterios de inclusión; todos habían recibido rFVIIa como terapia de rescate por sangrado, durante o luego de un procedimiento quirúrgico o invasivo. Se excluyó a 9 pacientes debido a que no fue posible validar los resultados o no se obtuvo permiso para la inclusión de los datos en este estudio. Los participantes recibieron una dosis media de rFVIIa de 87.35 µg/kg (de 20.0 µg/kg a 106.0 µg/kg).

Eficacia

El tratamiento con rFVIIa se asoció con el cese del sangrado en 10 casos, con disminución marcada en 5 sujetos y reducción considerable en 3 pacientes. En 12 de 16 participantes, la mejoría de la hemostasia se produjo a las 2 horas de recibida una dosis única de rFVIIa. En 1 paciente, la respuesta se observó dentro de las 2 horas de aplicada la segunda dosis. La gravedad inicial del sangrado y la dosis del rFVIIa administrada no parecieron determinar la eficacia del tratamiento.

Administración de otros agentes

La mitad de los pacientes incluidos en esta serie habían recibido otros antídotos para la anticoagulación antes del rFVIIa, que no tuvieron influencia sobre el sangrado. De los pacientes evaluados, 17 recibieron transfusiones y 12, cristaloides o coloides en las 24 horas previas a la administración del rFVIIa. El empleo de productos sanguíneos de reemplazo y la terapia de fluidos se redujeron de manera significativa a las 24 horas de administrado el rFVIIa.

Parámetros hematológicos

La mejoría de los parámetros hematológicos se verificó de manera uniforme luego de la administración del rFVIIa, que causó la disminución de RIN y el TPP. Los valores de fibrinógeno se incrementaron; lo mismo sucedió con los niveles de hemoglobina.

Resultado final

En 14 pacientes se registró el resultado final de la intervención estudiada: 8 pacientes recibieron el alta hospitalaria, 1 sujeto permaneció en terapia intensiva y 5 murieron (2 a causa de insuficiencia multiorgánica, 1 por insuficiencia cardíaca, 1 por shock hemorrágico y en el restante no fue determinada la causa de muerte).

Efectos adversos

Las muertes no se consideraron relacionadas con la administración de rFVIIa. Este agente fue bien tolerado y no se observaron efectos adversos.

Discusión

Se estima que el rFVIIa actúa principalmente al unirse a la superficie de las plaquetas activadas en el sitio de lesión, lo que lleva a la formación de un coágulo estable y localizado. Originalmente se desarrolló para el tratamiento de los episodios de sangrado de la hemofilia A o B. La información que apoya el uso de rFVIIa como reversión de emergencia de la anticoagulación en diferentes situaciones clínicas es limitada; no obstante, varios estudios han mostrado su efectividad para normalizar el TPP y controlar el sangrado inducido por la warfarina en modelos animales, para normalizar el RIN y el TPP en voluntarios sanos que recibían acenocumarol, para disminuir el RIN en hemorragias intracraneales no traumáticas relacionadas con la administración de warfarina y en la prevención del sangrado cuando se administró como profilaxis en pacientes con deficiencia de factores de coagulación dependientes de la vitamina K.

Según los autores, este estudio sugiere que la administración de rFVIIa podría ser de utilidad en sujetos que recibieron anticoagulación que presentan una hemorragia grave que no responden a las medidas convencionales. Sin embargo, debido a las limitaciones metodológicas y las dificultades existentes para establecer un vínculo directo entre la aplicación del rFVIIa y la hemostasia, los hallazgos descritos deben ser interpretados con cuidado.

Los pacientes de esta serie fueron heterogéneos: recibieron diferentes anticoagulantes y terapias previas distintas a la implementación del rFVIIa. Además, fueron voluntarios, lo que puede llevar a un sesgo de participación. Por último, los datos sobre el grado de sangrado eran incompletos y subjetivos. Por otro lado, la hipótesis de los autores se apoya en el hecho de que los tratamientos hemostáticos utilizados previamente fueron ineficaces, los parámetros de coagulación, en general, mejoraron y hubo un requerimiento menor en la necesidad de productos sanguíneos y cristaloides/coloides luego de la administración del rFVIIa.

La comparación formal entre diferentes terapias anticoagulantes no fue posible debido a la escasa cantidad de participantes. Sin embargo, es valioso destacar que entre aquellos que recibieron HBPM, la administración de rFVIIa se asoció con cese o disminución del sangrado. Este es un beneficio clínico potencial, dado que en la actualidad no existe un antídoto confiable para la HBPM. Los beneficios clínicos también se observaron en pacientes tratados con HNF, cumarina o ambos. La experiencia de los autores en la reversión del efecto anticoagulante de la warfarina también fue apoyada por otros investigadores en estudios anteriores, que mostraron los beneficios del rFVIIa en 13 pacientes. En 4 de estos casos con sangrado activo, la hemorragia se detuvo inmediatamente luego de la administración del rFVIIa. Los expertos también mencionan la importancia de un estudio reciente en el que se sugirió la infusión por vía endovenosa continua de rFVIIa en lugar de la administración por vía endovenosa en bolo, para pacientes con déficit de factor VII sometidos a cirugía.

La dosis requerida para alcanzar la hemostasia varió de acuerdo con los diferentes informes: para los pacientes con hemofilia A o B, la dosis habitual de rFVIIa se encontró entre los 90 a 110 µg/kg, cada 2 a 3 horas, hasta el cese de la hemorragia. En los casos analizados por los autores, una sola dosis de rFVIIa fue efectiva en todos los pacientes, excepto en 1, y en dosis levemente inferiores a las recomendadas para la hemofilia (dosis media de 87.35 µg/kg). En 1 paciente fue suficiente la dosis de 20 µg/kg para lograr la hemostasia, recomendada por algunos autores. En una serie de 16 pacientes con sangrado mayor concurrente con el uso de warfarina, una dosis única de 1.2 mg de rFVIIa de 16.3 ± 4.1 µg/kg normalizó el RIN en todos los casos y fue clínicamente eficaz en 14 de 16 participantes. Debe destacarse que los pacientes incluidos en este estudio no recibieron anticoagulantes de última generación. Los agentes como el danaparoid y el fondaparinux, que tienen actividad antifactor Xa predominante o incluso exclusiva, en la actualidad carecen de un antídoto específico.

En el presente estudio, el rFVIIa fue bien tolerado y no se registraron efectos adversos. A pesar de que el mecanismo de acción de este agente no ha sido del todo dilucidado, existe riesgo potencial de eventos tromboembólicos. Por lo tanto, según los autores, el rFVIIa puede controlar el sangrado grave en pacientes que reciben diferentes tratamientos anticoagulantes y que no responden a los antídotos tradicionales. Los beneficios adicionales pueden incluir un perfil favorable de efectos adversos en comparación con otros agentes hemostáticos y, en determinadas circunstancias, un beneficio en la relación con la costo-efectividad (por ejemplo, cuando se compara con complejos de concentrado de protrombina). Es preciso considerar futuros esfuerzos e investigaciones para determinar la importancia y seguridad de este agente y determinar la dosis óptima del rFVIIa en los sujetos que reciben anticoagulación.

 

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica