El Factor VIIa Recombinante

• AUTOR : Croom K, McCormack P
• TITULO ORIGINAL : Recombinant Factor VIIa (Eptacog Alfa)A Review of its Use in Congenital Hemophilia with Inhibitors, Acquired Hemophilia, and Other Congenital Bleeding Disorders
• CITA : Biodrugs 22(2):121-136, 2008
• MICRO : El factor VIIa recombinante es una alternativa útil y segura para el tratamiento de una amplia gama de trastornos hemorragíparos, que incluyen las hemofilias congénitas y adquiridas, la deficiencia congénita de factor VII y la trombastenia de Glanzmann.

Introducción

Los trastornos hemorragíparos son poco frecuentes, con una prevalencia estimada de 1/10 000 a 1/1 000 000. El grupo está constituido por las hemofilias congénitas A y B, la hemofilia adquirida, la deficiencia congénita (DC) de factor VII y la trombastenia de Glanzmann (TG). Los síntomas varían en cada uno de los cuadros, con predominio de hemorragias intraarticulares e intramusculares en las hemofilias y con mayor frecuencia de hemorragias en mucosas en la trombastenia y en la deficiencia de factor VII; todas presentan hemorragias secundarias a procedimientos dentales o quirúrgicos. El pronóstico de estos trastornos se ve comprometido por la gravedad de las hemorragias y por las complicaciones crónicas secundarias a episodios recurrentes de sangrado, como la artropatía discapacitante.

El tratamiento con los factores VIII y IX, si bien mejora el pronóstico, tiene algunas desventajas, como reacciones alérgicas, aumento del riesgo trombótico, transmisión de enfermedades infecciosas y generación de anticuerpos que conducen a la resistencia al tratamiento.

Existen dos agentes útiles para tratar los cuadros de resistencia: el concentrado de complejo de protrombina activado (CCPa) derivado del plasma humano y el factor VII activado recombinante (rFVIIa). Este factor es similar al factor VII humano y se produce a partir de células de riñón de crías de hámster que expresan el gen clonado, sin utilización de hemoderivados.

El objetivo de esta revisión fue analizar la farmacología, eficacia y tolerabilidad del rFVIIa intravenoso en el tratamiento de pacientes con diversos trastornos hemorragíparos.

Propiedades farmacodinámicas

El mecanismo normal de la hemostasia consta de dos etapas: la primera, dependiente del factor tisular, involucra al factor VIIa y finaliza con la formación de trombina que activa las plaquetas y los factores VIII y V. La segunda fase, independiente del factor tisular, se desarrolla en la superficie de las plaquetas activadas por trombina, donde se forman complejos ente los factores IXa, VIIIa, Xa y Va, amplificando la producción de trombina. El rFVIIa actúa a nivel de ambas fases; en la segunda etapa, se une en forma directa a las plaquetas activadas por trombina, aun en ausencia de factores VIII y IX, activa al factor X y estimula la producción de trombina. Esta última estimula la activación plaquetaria, la generación de fibrina y la inhibición de la fibrinólisis. El efecto se limita al sitio de la lesión vascular, sin reacción a nivel sistémico.

No se ha demostrado generación de anticuerpos anti-rFVIIa en pacientes hemofílicos, pero sí hay algunos casos informados de DC de factor VII que utilizan altas dosis de rFVIIa para su tratamiento. Sin embargo, el inhibidor no disminuyó significativamente la eficacia del rFVIIa. En pacientes hemofílicos con altos niveles de inhibidores de factor VIII, el tratamiento prolongado con rFVIIa provocó el descenso en dos tercios de los inhibidores, debido a la falta de exposición a productos antigénicos.

Propiedades farmacocinéticas

Luego de una dosis única de 90 µg/kg de rFVIIa en pacientes adultos hemofílicos, el área bajo la curva de 0 a 12 horas fue de 2.16 µg.h/ml y aumentó en forma dependiente de la dosis. Si bien en voluntarios sanos se estableció que el volumen de distribución y las concentraciones estables eran dependientes de la dosis, en pacientes hemofílicos o con DC de factor VII la mayoría de los parámetros farmacocinéticos no resultaron dependientes. En adultos sanos y pacientes hemofílicos, la eliminación fue similar, pero los niños presentaron una mayor tasa de eliminación, al igual que los sujetos con DC de factor VII.

Eficacia

Hemofilia congénita con inhibidores

En pacientes con hemofilia A y B con hemorragia articular o muscular, la mayoría con inhibidores, no hubo diferencias entre la utilización de dosis de 35µg/kg o de 70 µg/kg de rFVIIa intravenoso cada 2 o 3 horas. La respuesta global fue excelente o eficaz en un 71% de los casos, con una media de 3 dosis requeridas para la resolución del cuadro.

Por otra parte, en pacientes en plan de cirugía programada, la administración de 90 µg/kg de rFVIIa fue significativamente más eficaz que la de 35 µg/kg cada 2 a 6 horas para disminuir el sangrado posoperatorio, si bien ambas dosis fueron equivalentes para el control del sangrado intraoperatorio.

La administración de 90 a 100 µg/kg, cada 2 a 4 horas, de rFVIIa por vía intravenosa en pacientes hemofílicos con inhibidores permitió el control ambulatorio del cuadro en caso de hemorragia leve o moderada, con una respuesta hemostática eficaz en el 79% al 93% de los casos, luego de un promedio de 2 dosis. La recurrencia del sangrado fue < 5%. El inicio dentro de las 6 horas aumenta la respuesta hemostática y disminuye los requerimientos de rFVIIa. Se ha demostrado que una dosis única de 270 µg/kg tiene la misma eficacia que 90 µg/kg cada 3 horas en 3 dosis.

Para comparar la eficacia del rFVIIa contra el CCPa en el tratamiento ambulatorio de pacientes hemofílicos con inhibidores se incluyeron tres grupos que recibieron una dosis única de rFVIIa de 270 µg/kg, 3 dosis de 90 µg/kg cada 3 horas y 75 U/kg de CCPa. Los resultados fueron similares en los tres grupos, aunque los sujetos que recibieron la dosis única de rFVIIa requirieron menos tratamiento hemostático de rescate adicional que aquellos tratados con CCPa (8.3% frente a 36.4%; p = 0.032).

En pacientes con hemofilias A y B con inhibidores, con inhibidores adquiridos o con DC de factor VII, que presentaban hemorragias graves no quirúrgicas tratadas con rFVIIa se obtuvieron respuestas excelentes o eficaces en el 62% a 86% de los casos.

En pacientes en tratamiento quirúrgico se compararon las dosis de 35 µg/kg contra 90 µg/kg, antes de la cirugía, cada 2 horas durante 48 hs, y cada 2 o 6 horas por 3 días. Las respuestas intraoperatorias y durante las primeras 48 horas (entre 93% y 100%) fueron similares, pero se observó diferencia en la respuesta hemostática entre los días 3 y 5, ya que con la dosis de 90 µg/kg se obtuvo respuesta en el 93% a 100%, mientras que con la dosis más baja, sólo en el 60% a 67% (p < 0.05).

Por otra parte, en pacientes sometidos a procedimientos invasivos que recibieron rFVIIa con una dosis media de 90 µg/kg cada 2 o 4 horas se obtuvo respuesta hemostática en el 81% de los que presentaron hemorragias quirúrgicas intensas, en el 86% de los que tuvieron hemorragias quirúrgicas leves y en el 92% con hemorragias odontológicas. En los distintos estudios en que se utilizó rFVIIa en pacientes hemofílicos con inhibidores se consiguieron respuestas hemostáticas adecuadas en porcentajes mayores al 90%. En relación con la cirugía ortopédica, se considera que el tratamiento con rFVIIa es seguro y eficaz para proveer cobertura hemostática durante el acto quirúrgico; los autores recomiendan utilizar un bolo no menor de 120 µg/kg, seguido de bolos de 90 µg/kg cada 2 horas o de una infusión continua de 50 µg/kg/hora.

Hemofilia adquirida

El rFVIIa permite una adecuada hemostasia. Para el análisis se incluyeron principalmente episodios de hemorragias no quirúrgicas tratadas ya sea con bolos de 31-197 µg/kg cada 2 a 4 horas o con infusión continua de 8 a 50 µg/kg/hora. El porcentaje de eficacia parcial y completa con esta terapéutica alcanzó el 88%; su eficacia como agente de primera línea permitió una respuesta hemostática en el 95% de los casos, mientras que utilizado como tratamiento de rescate, luego del fracaso de otro agente hemostático, sólo permitió respuesta en el 80%.

DC de factor VII

En un grupo se administró una dosis de 22 µg/kg cada 4 a 6 horas, con un promedio de 10 dosis por paciente; el tratamiento fue eficaz en el 86% de los casos que presentaron episodios de sangrado no quirúrgico y en el 100% de los casos secundarios a cirugía. El empleo de rFVIIa cesa la hemorragia o produce una clara disminución de su intensidad.

TG

Se incluyeron pacientes con anticuerpos antiplaquetarios y refractarios a la transfusión de plaquetas, que recibieron rFVIIa en bolo de 92 a 109 µg/kg o un bolo inicial de 49 a 88 µg/kg seguido de una infusión continua de 5 a 12 µg/kg/hora. Los porcentajes de respuesta hemostática fueron de 85% para los casos de sangrado quirúrgico y de 64% para aquellos no quirúrgicos. Se determinó que las dosis > 80µg/kg aplicadas a intervalos < 2.5 horas tuvieron una tasa de respuesta significativamente mejor para los episodios de hemorragia grave que las dosis menores o los intervalos más largos (77% contra 55%; p = 0.01).

Tolerabilidad

Las reacciones adversas son raras, con una frecuencia estimada de < 1/1 000 dosis estándares. La aparición de efectos adversos no tiene relación con la dosis administrada. Entre los efectos adversos relacionados con rFVIIa se encuentran las náuseas, la fiebre, el dolor en el sitio de inyección, la erupción cutánea y el aumento de GPT, LDH y fosfatasa alcalina; la frecuencia de cada evento es de < 1/10 000 dosis estándares. Los efectos adversos graves incluyen distintos eventos trombóticos, como infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, tromboembolismo de pulmón, trombosis venosa profunda y coagulación intravascular diseminada, con baja incidencia (< 1/10 000 dosis estándares en estudios de fase IV). En la mayoría de los casos de eventos trombóticos, los pacientes presentaban otros factores de riesgo, como diabetes, enfermedad aterosclerótica, obesidad o cáncer, hecho que dificulta el establecimiento de una relación causal estricta con el rFVIIa.

Se han descrito algunos episodios tromboembólicos aislados y ocasionalmente el desarrollo de anticuerpos en pacientes con DC de factor VII.

Al comparar el rFVIIa con el CCPa, no se apreciaron diferencias en sus perfiles de seguridad; las ventajas del rFVIIa radican en que es más seguro desde el punto de vista infectológico debido a su origen recombinante y a la ausencia de factores VIII y IX en su composición, que impide la generación de una respuesta anamnésica en sujetos con inhibidores.

Aspectos farmacoeconómicos

El rFVIIa, en comparación con agentes derivados del plasma, se asoció con mejor calidad de vida, pero con mayor costo. Sin embargo, pese a que el costo intrínseco del rFVIIa puede ser mayor o igual que el de CCPa, la mayor eficacia terapéutica lo transforma en una alternativa más económica globalmente, porque permite un mejor control del cuadro con menos dosis.

Dosis y posología

Las indicaciones aprobadas de rFVIIa en la mayoría de los países son los episodios de sangrado y la prevención del sangrado quirúrgico en pacientes con hemofilia A y B con inhibidores a los factores VIII o IX. En Europa y los EE.UU. también fue aprobado en pacientes con hemofilia adquirida y DC de factor VII, y para TG sólo en Europa.

En individuos con TG, hemofilias congénitas y adquiridas, la dosis inicial es de 90 µg/kg cada 2 a 3 horas hasta obtener una respuesta hemostática. La dosis para pacientes hemofílicos con inhibidores es de 270 µg/kg en bolo. En pacientes con DC de factor VII, la dosis indicada es de 15 a 30 µg/kg cada 4 a 6 horas, hasta que presenten respuesta hemostática.

Discusión y conclusiones

Los trastornos hemorragíparos por deficiencia absoluta o funcional de factores de la coagulación conllevan alta morbilidad, deterioro de la calidad de vida y alto costo del tratamiento de reposición. En el 33% de los pacientes con hemofilia A y en el 3% de aquellos con hemofilia B se observan anticuerpos contra los factores VIII y IX, llamados inhibidores; también pueden presentarlos los sujetos con hemofilia adquirida. Los inhibidores generan resistencia al tratamiento de reemplazo de factores, pueden aumentar el riesgo de artropatía y de presentar complicaciones ortopédicas, además de impactar negativamente en la calidad de vida, ya que aumentan las probabilidades de internación y de reducción de la movilidad.

Por lo general, estos trastornos se tratan reemplazando el factor de coagulación faltante mediante la reposición de productos derivados del plasma u obtenidos por tecnología recombinante. Esta última opción es la más segura, ya que evita la transmisión de infecciones. Los pacientes hemofílicos con inhibidores requieren reposición con agentes que eviten la vía de estos factores VIII y IX; los agentes de elección para este grupo son el rFVIIa y el CCPa. Debe destacarse que algunos individuos que no responden a uno de ellos pueden presentar respuesta al otro. No se recomienda el uso simultáneo de ambos productos, ya que se asocia con aumento del riesgo tromboembólico. El rFVIIa está indicado para pacientes con respuesta anamnésica al CCPa y con alergia al factor IX. Tanto el rFVIIa como el CCPa son los tratamientos posibles para los sujetos con hemofilia adquirida, pero se prefiere el empleo de rFVIIa porque minimiza el riesgo de trombosis.

En la DC de factor VII, el rFVIIa es el tratamiento de elección. En la TG, el tratamiento estándar es la transfusión de plaquetas. Como las transfusiones repetidas conducen a la falta de respuesta, la alternativa de tratamiento es el reemplazo con rFVIIa. La posología del rFVIIa puede realizarse con dos esquemas igualmente eficaces: dosis de 90 µg/kg cada 2 o 3 horas o un bolo único de 270 µg/kg.

Los efectos adversos relacionados con el tratamiento son básicamente fenómenos tromboembólicos, principalmente en pacientes con otros factores de riesgo. En sujetos con hemofilia no se ha reportado formación de anticuerpos contra el rFVIIa, aunque esporádicamente se ha observado en pacientes con deficiencia congénita de factor VII.

La mayor desventaja del rFVIIa es la necesidad de mantenerlo refrigerado, entre los 2º C y 8º C, aunque actualmente se encuentra en elaboración una formulación estable a temperatura ambiente.

Los autores concluyen que el rFVIIa es eficaz y bien tolerado para tratar una amplia gama de trastornos hemorragíparos; no genera inmunogenicidad ni respuesta anamnésica en pacientes hemofílicos con inhibidores y su tendencia trombogénica es muy baja. Es el tratamiento de elección para la hemofilia A y B con inhibidores, la DC de factor VII y la hemofilia adquirida.

 

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica