El Fenofibrato Mejora el Perfil Aterogénico de las Lipoproteínas y Reduce la Hiperplasia de la Íntima, luego de la Colocación de Prótesis Endovasculares

• AUTOR: Miyazaki T, Shimada K, Daida H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Fenofibrate on Lipid Profiles, Cholesterol Ester Transfer Activity, and In-Stent Intimal Hyperplasia in Patients after Elective Coronary Stenting
• CITA : Lipids in Health and Disease 9122 Nov 2010
• MICRO : El tratamiento con 300 mg diarios de fenofibrato durante 25 semanas se asocia con una mejoría del perfil aterogénico de las lipoproteínas. También se acompaña de una menor hiperplasia de la íntima, luego de la colocación de prótesis endovasculares.

Introducción

Los pacientes con dislipidemia aterogénica frecuentemente son tratados con fibratos, agonistas de los receptores alfa activados por proliferadores de los peroxisomas (PPAR). Los fibratos reducen los niveles de triglicéridos y elevan la concentración del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDL). Asimismo, mejoran el fenotipo de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Diversos estudios confirmaron la eficacia de los fibratos para reducir eventos cardiovasculares en los enfermos con dislipidemia, un trastorno frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2 y con síndrome metabólico.

La proteína transportadora de ésteres de colesterol cumple un papel importante en el metabolismo de las lipoproteínas, incluso en la transferencia de los ésteres de colesterol y de los triglicéridos entre las HDL y las lipoproteínas que tienen apolipoproteína B. La inhibición de esta proteína se asocia con un aumento del colesterol asociado a HDL y con un retraso en la progresión de las lesiones de ateroma. Sin embargo, todavía no se conoce con precisión la aplicabilidad clínica de estas observaciones.

La inhibición de la proteína transportadora de ésteres de colesterol también se acompaña de un aumento de las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes de las HDL. Los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento con inhibidores de esta proteína podría ser de ayuda para evitar las enfermedades ateroescleróticas.

Diversos estudios sugirieron que los fibratos aumentan la actividad de la lipoproteinlipasa y disminuyen la actividad de transferencia de ésteres del colesterol (ATEC) en los sujetos con hipertrigliceridemia. No obstante, por ahora no se conoce la asociación entre la modulación de las lipoproteínas y la ATEC por parte del fenofibrato, en términos del inicio y de la progresión de las lesiones ateroescleróticas.

A pesar de la introducción de prótesis endovasculares con agentes farmacológicos, la reestenosis sigue siendo un problema significativo en los enfermos sometidos a procedimientos de revascularización; aunque numerosos estudios evaluaron el efecto del fenofibrato en este contexto, sólo unos pocos trabajos encontraron una disminución de las reestenosis. Sin embargo, en un trabajo previo realizado por los autores en un modelo con porcinos, el fenofibrato atenuó la reacción inflamatoria y redujo la hiperplasia de la neoíntima luego de la revascularización con prótesis endovasculares. Los PPAR-alfa inhiben la expresión de los genes proinflamatorios y, en diversos modelos con animales, también inhiben la hiperplasia de la íntima al bloquear la proliferación de células en la pared de los vasos y de células del músculo liso vascular. Las observaciones en conjunto sugieren que el fenofibrato podría ser útil para evitar las reestenosis, asociadas con la hiperplasia de la íntima en las prótesis endovasculares. El objetivo de la presente investigación es evaluar el perfil de las lipoproteínas, la ATEC y la hiperplasia de la íntima antes y después del tratamiento con fenofibrato en pacientes sometidos a revascularización coronaria programada con colocación de prótesis endovasculares.

Métodos

La investigación prospectiva abarcó 43 pacientes consecutivos, sometidos a revascularización coronaria percutánea con colocación de prótesis endovasculares en el Juntendo University Hospital. Luego de la angiografía coronaria, los participantes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con 300 mg diarios de fenofibrato durante 25 semanas (n = 22;) o al grupo de control (n = 21). En el proceso de aleatorización se tuvo en cuenta que la distribución por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), perfil basal de lípidos y presencia de diabetes fuese similar entre los dos grupos. Los enfermos fueron asesorados para que cumplieran la dieta de la American Heart Association. El tratamiento con fenofibrato comenzó una semana antes de la revascularización coronaria. Antes y después del procedimiento, se tomaron muestras de sangre para la determinación del perfil de las lipoproteínas y para la valoración de la ATEC. La angiografía se repitió inmediatamente después del procedimiento y 24 semanas más tarde. Fueron excluidos los pacientes con síndrome coronario agudo, con insuficiencia cardíaca congestiva o con daño renal o hepático.

Se determinó la concentración del colesterol total, de los triglicéridos, del colesterol asociado a HDL, de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y de la proteína C-reactiva (PCR) ultrasensible. Los niveles del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDL) se calcularon con la fórmula de Friedewald; la ATEC se conoció con un equipo comercial, basado en la emisión de fluorescencia.

El perfil de los triglicéridos y del colesterol en 20 subclases de lipoproteínas se valoró con cromatografía líquida de alta resolución, según el diámetro de las partículas. Se consideraron 13 categorías principales: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) grandes, intermedias y pequeñas; LDL grandes, intermedias, pequeñas y muy pequeñas; HDL muy grandes, grandes, intermedias, pequeñas y muy pequeñas.

En las angiografías coronarias cuantitativas, se calculó el diámetro promedio de referencia, el diámetro mínimo de luz vascular, el porcentaje de estenosis, la pérdida tardía de luz y el índice de pérdida de luz. Se dispuso de la información necesaria en 19 sujetos de cada grupo.

El objetivo principal del estudio fue determinar el efecto del fenofibrato sobre la hiperplasia de la íntima en la prótesis endovascular. Las variables secundarias de análisis incluyeron la estenosis del 50% o más en las angiografías de seguimiento, la ATEC y las modificaciones en el perfil de lípidos, según los resultados de la cromatografía. Las diferencias entre los grupos se analizaron con pruebas t y de chi al cuadrado. Las diferencias para cada grupo, antes y después del tratamiento, se determinaron con pruebas t. Se efectuaron análisis de regresión lineal para establecer las correlaciones entre los parámetros.

Resultados

No se registraron diferencias significativas en la edad, el sexo, el IMC, el perfil de lípidos, la concentración de la HbA1c y de la PCR, la ATEC, la prevalencia de diabetes, la presencia de hipertensión y el tabaquismo entre ambos grupos. Tampoco se observaron diferencias entre los grupos en el porcentaje de enfermos que recibía otras medicaciones -beta bloqueantes, antagonistas de los canales del calcio, bloqueantes de los receptores de angiotensina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, estatinas o hipoglucemiantes orales-. El colesterol total y el asociado con LDL disminuyeron en un 9.5% (p = 0.01) y un 12.5%, respectivamente (p = 0.01) en el grupo de control, y en un 9.5% (p = 0.02) y un 13.5% (p = 0.02) en el grupo asignado al fenofibrato. Por lo tanto, no se registraron diferencias significativas en los niveles del colesterol total y del asociado con LDL entre los dos grupos durante el seguimiento.

El tratamiento con fenofibrato se asoció con una disminución de los triglicéridos del 32.1% (p < 0.0001) y con un aumento del colesterol asociado a HDL del 8.7% (p = 0.03). En cambio, en el grupo de supervisión, no se produjeron cambios importantes en estas fracciones de lípidos. El IMC, la HbA1c y la PCR no se modificaron sustancialmente en ningún participante. La ATEC se redujo en un 30.5% en el Ggrupo que recibió fenofibrato (p < 0.05) y se mantuvo sin cambios en el grupo de control.

El tratamiento con fenofibrato se asoció con un descenso significativo del colesterol en los quilomicrones y en las VLDL grandes e intermedias. En el grupo de supervisión, se constató una disminución sustancial del colesterol en las VLDL intermedias y pequeñas. El fenofibrato redujo considerablemente el nivel del colesterol en las LDL intermedias, pequeñas y muy pequeñas; sin embargo, en el grupo de control, no se registraron cambios en el contenido de colesterol en ninguna subclase de LDL.

La administración de fenofibrato se asoció con un aumento significativo del colesterol en las HDL intermedias, pequeñas y muy pequeñas, y con un descenso importante del colesterol en las HDL muy grandes. Por el contrario, en el grupo de control, se observó un aumento sustancial del colesterol en las HDL muy grandes y grandes. El tratamiento con fenofibrato se acompañó de una reducción significativa de los triglicéridos en todas las subclases de lipoproteínas, con excepción de las HDL pequeñas y muy pequeñas. En el grupo de supervisión, no se registraron modificaciones en los niveles de los triglicéridos en ninguna de las lipoproteínas durante el seguimiento.

Después del tratamiento con fenofibrato, se comprobó un aumento del tamaño promedio de las LDL (25.7 nm en comparación con 26.1 nm; p < 0.001). A pesar de la reducción significativa en el nivel del colesterol asociado con LDL en los dos grupos, el tamaño promedio de dichas proteínas no se modificó en el grupo de control (25.8 nm antes y después del tratamiento). El aumento en el tamaño promedio de las LDL se correlacionó en forma significativa con la disminución de la ATEC en todos los pacientes.

Asimismo, se comprobó una correlación positiva entre la disminución de la ATEC y el descenso de los triglicéridos en las HDL grandes y muy grandes; la correlación, sin embargo, fue más fuerte en el grupo asignado al fenofibrato (r = 0.48; p = 0.03). En opinión de los autores, los resultados sugieren que la disminución de la ATEC en asociación con el tratamiento con fenofibrato podría inhibir la transferencia de los triglicéridos desde las lipoproteínas que tienen apolipoproteína B a las HDL de mayor tamaño.

No se registraron diferencias significativas entre los grupos en los estudios angiográficos al inicio del estudio, inmediatamente después de la colocación de la prótesis endovascular o al final del seguimiento. Tampoco se observaron diferencias en los parámetros de reestenosis entre los dos grupos. Sin embargo, se comprobaron correlaciones significativas entre la ATEC y el perfil de lípidos, especialmente en los pacientes que recibieron fenofibrato.

En un paso posterior, y con la finalidad de analizar el efecto de la reducción de la ATEC sobre la hiperplasia de la íntima, los enfermos asignados al fenofibrato fueron divididos en dos grupos: pacientes con ATEC elevada (n = 9) y sujetos con ATEC baja (n = 10) durante el seguimiento.

Los pacientes con ATEC baja tuvieron un diámetro mínimo de luz vascular significativamente mayor, un porcentaje menor de estenosis, menor pérdida tardía de luz vascular y menor índice de pérdida a lo largo del estudio, en comparación con los enfermos con ATEC elevada y con los individuos del grupo de control. Después del tratamiento con fenofibrato, se comprobó una correlación positiva entre la ATEC y el porcentaje de estenosis (r = 0.56; p = 0.01; Figura 1).

Discusión

El tratamiento con agonistas de los PPAR-alfa reduce la producción hepática de las VLDL grandes aterogénicas. La disminución de las VLDL grandes se asocia con un descenso de las partículas LDL densas y pequeñas, y con un aumento del colesterol asociado a HDL. Los PPAR-alfa también inhiben la expresión de genes proinflamatorios, al inhibir la acción del NF-kB. Hasta ahora ningún estudio evaluó la asociación entre la modulación del perfil de las lipoproteínas y la ATEC en los pacientes con enfermedad coronaria.

En el presente trabajo, y a pesar de que tanto en el grupo activo como en el grupo de control se produjeron reducciones similares del colesterol total y del asociado a LDL, sólo el tratamiento con fenofibrato se relacionó con un descenso significativo de la ATEC. Más aun, los cambios absolutos en el colesterol total y en el asociado a LDL no se correlacionaron con la ATEC. Los hallazgos en conjunto sugieren que los agonistas PPAR-alfa regulan en forma directa la ATEC, independientemente de la acción hipocolesterolémica.

Si bien no se observaron correlaciones sustanciales entre la ATEC y la hiperplasia neoíntima en la prótesis endovascular, el subgrupo de pacientes con ATEC baja presentó un porcentaje menor de estenosis y menor índice de pérdida de luz en comparación con los pacientes con ATEC elevada.

En opinión de los expertos, el tratamiento con fenofibrato podría evitar la hiperplasia de la íntima de la prótesis endovascular mediante la reducción de la ATEC y, tal vez, por la menor inflamación y oxidación de las lipoproteínas. La disminución de la ATEC se correlacionó en forma significativa con el aumento del tamaño de las partículas LDL, con la disminución de los triglicéridos en las HDL grandes y con una reducción de la hiperplasia de la neoíntima. La inhibición de la ATEC por el fenofibrato podría ser una estrategia útil para evitar la reestenosis de la prótesis endovascular, concluyen los expertos.

Ref : CARDIO, LIPOMAX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología