El Fingolimod es un Nuevo Fármaco para el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple

• TITULO : El Fingolimod es un Nuevo Fármaco para el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple
• AUTOR : Scott L
• TITULO ORIGINAL : Fingolimod: A Review of its Use in the Management of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
• CITA : Drugs 25(8): 673-698, 2011
• MICRO : El fingolimod es el primer agente por vía oral para el tratamiento de la esclerosis múltiple con remisiones y recaídas. Los estudios clínicos mostraron que el fármaco disminuye la tasa de recaídas de la enfermedad y retrasa el deterioro neurológico.

Introducción y objetivos

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica frecuente, usualmente progresiva, que afecta el sistema nervioso central (SNC). Se estima que existen aproximadamente 2.5 millones de personas con esta enfermedad en todo el mundo. La EM es una de las causas neurológicas más comunes de discapacidad en adultos jóvenes en Europa y en los EE.UU. La enfermedad es 2 veces más frecuente en las mujeres y la edad de comienzo es aproximadamente a los 30 años. La mayoría de los pacientes tiene una expectativa de vida normal o cercana a lo normal.

Aunque la etiología de la EM se desconoce, se considera que es una enfermedad autoinmune específica de un órgano, que aparece en individuos con susceptibilidad genética. La característica histológica es la presencia de lesiones escleróticas y desmielinizantes en el SNC. Las áreas localizadas de inflamación llevan a la pérdida de oligodendrocitos y a desmielinización, que conducen a la deficiencia neurológica progresiva. Los signos y los síntomas clínicos de la EM son muy variables e incluyen parestesias, hipoestesias, debilidad muscular, trastornos visuales y falta de coordinación. El 60% de los pacientes con EM pierde la capacidad de deambular dentro de los 20 años del comienzo de la enfermedad. El curso de la EM es heterogéneo, lo que ha llevado a definir diferentes formas de la enfermedad. El 80% a 85% de los pacientes presenta la forma conocida como EM con remisiones y recaídas (EMRR), caracterizada por evolución con períodos de empeoramiento, alternados con períodos de recuperación y estabilidad. Con el transcurso del tiempo, las recaídas son más graves y se asocian con recuperaciones incompletas, lo que lleva a un deterioro neurológico progresivo.

Si bien la EM no es curable, la base del tratamiento en la actualidad reside en los agentes inmunomoduladores, como los interferones (IFN-beta-1a, IFN-beta-2b) y el glatirámero; todos deben inyectarse y tienen poca eficacia, aunque son seguros. Los avances de la investigación han llevado a identificar otro objetivo terapéutico, el receptor de esfingosina 1-fosfato (RE1F), un miembro de la familia de los mediadores pleiotrópicos lisofosfolipídicos.

El fingolimod, un agonista del RE1F, pertenece a una nueva clase de fármacos para tratamientos modificadores de una enfermedad; es el primer agente por vía oral en ser aprobado para el tratamiento de la EMRR en los EE.UU.

El objetivo de este artículo fue realizar una revisión sistemática de las propiedades farmacológicas y del uso clínico del fingolimod en pacientes con EMRR.

 

Propiedades farmacodinámicas

Luego de ser ingerido, el fingolimod es fosforilado por la esfingosina quinasa-2 a la forma farmacológicamente activa, un análogo estructural de la esfingosina 1-fosfato endógena. Al unirse con el RE1F, el fingolimod interviene en la actividad de los linfocitos T potencialmente patógenos, bloquea su egreso a la circulación periférica y previene su migración al SNC. Además, el fingolimod actúa como un antagonista funcional del RE1F, ya que disminuye la expresión de receptores en la superficie de los linfocitos y remueve la transmisión de las señales celulares.

Otro mecanismo de acción del fingolimod se relaciona con la interleuquina-17 (IL-17), asociada con la inflamación del SNC y con la patogenia de la EM. En estudios clínicos, el fingolimod redujo en más del 90% el número de linfocitos T productores de IL-17. La disminución de los linfocitos T parece reflejar más una redistribución de las células T que una destrucción de las mismas.

El fingolimod es un inmunosupresor, por lo que potencialmente puede retardar o deteriorar la aparición de la inmunidad ante infecciones sistémicas o ante la aplicación de vacunas.

Virtualmente, todos los tipos de células nerviosas (neuronas, oligodendrocitos, microgliocitos y astrocitos) expresan los receptores E1F, por lo que el fingolimod puede actuar, de manera potencial, en múltiples sitios para mitigar los procesos neuropatológicos asociados con la EM. Los estudios han mostrado que el fármaco actúa en varios procesos del SNC, entre otros, en la respuesta inflamatoria, en la pérdida axonal, en la desmielinización, en la expresión de las proteínas de la mielina, en la muerte celular inducida por citoquinas, en la modulación del número de oligodendrocitos, en la reparación de la mielina, en la regeneración axonal y en la secreción de citoquinas proinflamatorias.

Dado que los RE1F también se expresan en los miocitos del nódulo sinusal, el tratamiento con fingolimod se asocia con un efecto cronotrópico negativo en el ser humano. Sin embargo, los estudios publicados no comunicaron consecuencias clínicas apreciables de este efecto.

 

Propiedades farmacocinéticas

El fingolimod presenta un patrón linear de absorción dependiente de la dosis. La concentración máxima (C_máx) se alcanza en 12 a 16 horas y la biodisponibilidad oral llega casi al 93%. La administración por vía endovenosa genera niveles similares a los de la administración por vía oral. En la circulación, el fingolimod sufre una fosforilación estereoselectiva reversible, para transformarse en el enantiómero activo. La distribución tisular del fármaco es amplia. El fingolimod se metaboliza rápidamente por tres vías metabólicas: la fosforilación, la transformación oxidativa y la formación de análogos ceramídicos no polares. La eliminación del fingolimod se efectúa principalmente a través de metabolitos inactivos, que son eliminados por la orina.

No se observaron diferencias en el sexo en la farmacocinética del fingolimod. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, el tiempo hasta lograr la C_máx se retrasa en 24 horas y el riesgo de eventos adversos, aumenta. La insuficiencia renal no tiene efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de este fármaco.

En estudios in vivo e in vitro se ha podido determinar que el fingolimod tiene bajo potencial para interacciones farmacocinéticas entre drogas.

 

Eficacia terapéutica

La eficacia del fingolimod por vía oral para el tratamiento de los pacientes adultos con EMRR se ha evaluado en varios estudios multicéntricos extensos (n = 281 a 1 272), aleatorizados, en los que el agente se comparó con placebo o con un fármaco activo, con seguimientos de 6 a 24 meses.

El estudio FTY720 D2201 evaluó el efecto del tratamiento con fingolimod mediante las lesiones neurológicas medidas por resonancia magnética nuclear con gadolinio. Los pacientes tratados con fingolimod mostraron menor cantidad de lesiones a partir de los 2 meses de tratamiento, frente a los sujetos que recibieron placebo. Se utilizaron dos dosis diferentes de fingolimod: de 1.25 mg/día y 5 mg/día. Los pacientes que recibieron el fármaco en estudio presentaron menor tasa de recaídas y mayor tiempo libre de recaídas, en comparación con los sujetos asignados a placebo. Los resultados favorables persistieron en el tiempo, hasta los 24 meses de seguimiento. No se encontraron diferencias entre las dos dosis de fingolimod utilizadas.

El estudio FREEDOMS comparó pacientes con EM tratados con fingolimod (en dosis de 0.5 mg/día y 1.25 mg/día) frente a sujetos que recibieron placebo. El tratamiento con fingolimod se asoció con menor tasa de recaídas, mayor proporción de pacientes libres de recaídas, menor progresión del deterioro neurológico y mejores índices de calidad de vida. Ambas dosis de fingolimod se compararon favorablemente frente al placebo.

El estudio TRANSFORMS comparó el efecto del fingolimod por vía oral (0.5 mg/día o 1.25 mg/día) frente al IFN-beta-1a por vía intramuscular (30 µg/semana). El fingolimod por vía oral resultó más eficaz que el IFN beta-1a por vía intramuscular para reducir la tasa de recaídas anuales, la progresión de la discapacidad neurológica, la carga de morbilidad y la actividad de la enfermedad.

 

Dosificación y tolerabilidad

En general, el fingolimod por vía oral fue bien tolerado en los pacientes con EMRR que participaron en estudios clínicos de hasta 2 años de duración. La mayoría de los eventos adversos registrados fueron transitorios y de gravedad leve o moderada. Los eventos adversos más comunes fueron las cefaleas, la hipertermia, el síndrome gripal, las mialgias, las artralgias, la diarrea, la lumbalgia, la tos y la elevación de las enzimas hepáticas. Menos frecuentemente se observó bradicardia, bloqueo auriculoventricular, dolor precordial, edema macular e infecciones urinarias. La mayoría de los episodios de bradicardia fue asintomática. La presencia de linfopenia y de alteraciones de la función hepática se comunicó con frecuencia relativa y no se asociaron con repercusiones clínicas.

El tratamiento con fingolimod también se asoció con reducciones dependientes de la dosis del volumen espiratorio forzado en el primer segundo y de la capacidad pulmonar de difusión del monóxido de carbono. Estas alteraciones se observaron un mes después del comienzo del tratamiento, fueron de magnitud leve y revirtieron al suspender el fármaco. Se informó la presencia de disnea sin explicación en un 5% de los pacientes tratados con fingolimod (frente a 4% en el grupo placebo).

La cantidad de infecciones que aparecieron durante el tratamiento con fingolimod no difirieron significativamente de las infecciones en el grupo placebo. Las infecciones de gravedad clínica no fueron frecuentes.

Apareció edema macular en un 0.4% de los pacientes tratados con fingolimod, en comparación con el 0.1% en los sujetos del grupo placebo. Algunos participantes permanecieron asintomáticos, en tanto que otros refirieron molestias visuales (visión borrosa, disminución de la agudeza visual). El edema macular mejoró o se resolvió luego de suspender el fármaco. En la mayoría de los casos, el evento apareció dentro de los primeros 3 o 4 meses de comenzado el tratamiento.

La dosis de fingolimod actualmente recomendada para los pacientes con EMRR es de 0.5 mg, una vez por día. La información para prescripción de la empresa farmacéutica recomienda precaución en la indicación del fármaco para los pacientes que presentan alguna de las siguientes características: trastornos de la conducción cardíaca, inmunodeficiencias, diabetes mellitus, antecedente de uveítis, enfermedades pulmonares crónicas, hepatopatías y embarazo. Se recomienda confirmar en el paciente la presencia de anticuerpos contra el virus varicela-zóster; en caso de ser negativos, se sugiere administrar la vacuna para varicela-zóster y posponer el inicio del fingolimod por un mes.

 

Conclusiones

El fingolimod es el primer agente para administración por vía oral en ser aprobado para el tratamiento de la forma de EM con remisiones y recaídas, en dosis de 0.5 mg/día. En los estudios clínicos disponibles a la fecha, el fármaco demostró la disminución de los episodios de recaídas, mayor tiempo libre de recaídas, mayor tiempo hasta la aparición de una recaída y menor progresión hacia el deterioro neurológico, cuando se comparó con un placebo o con el IFN-beta-1a.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Reumatología