El Folato no Previene la Aparición de Adenomas Colorrectales

• AUTOR: Cole BF, Baron JA, Greenberg ER y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Folic Acid for the Prevention of Colorectal Adenomas
• CITA: JAMA 297(21):2351-2359, Jun 2007
• MICRO: El ácido fólico en dosis de 1 mg/día no reduce el riesgo de adenoma colorrectal y se requieren más estudios para determinar si aumenta el riesgo de neoplasia colorrectal.

Introducción

El ácido fólico es un nutriente esencial, ya que desempeña un papel importante en la síntesis de nucleótidos y reacciones de metilación. El déficit de folato conduce a anemia macrocítica y en poblaciones occidentales bien alimentadas el aporte complementario de folato reduce el riesgo de defectos del tubo neural.

Los datos epidemiológicos sugieren que una dieta reducida en folato se asocia con aumento del riesgo de neoplasia colorrectal, en conjunto con alcohol, que puede antagonizar el metabolismo del folato. Varios estudios en animales apoyan un efecto antineoplásico del folato. Sin embargo, en algunos ensayos en animales, el déficit de folato protege contra la carcinogénesis experimental mientras que su aporte la incrementa. No obstante, en forma global, las pruebas biológicas y epidemiológicas apoyan la posible prevención de la neoplasia colorrectal en seres humanos con el suplemento de folato.

Los adenomas son precursores del cáncer colorrectal y constituyen un criterio de valoración apropiado para evaluar la eficacia de los agentes quimiopreventivos contra la aparición de cáncer de colon.

Los autores realizaron un estudio para evaluar el efecto quimiopreventivo del folato en seres humanos. El estudio fue aleatorizado con aporte complementario de folato con aspirina o sin ella, para prevención de nuevos adenomas colorrectales en pacientes con antecedente reciente de estas lesiones.

Métodos

El Aspirin/Folate Polyp Prevention Study fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego de la eficacia de la aspirina, ácido fólico o ambos para la prevención de adenomas colorrectales en pacientes con antecedentes de adenomas. El estudio comparó dosis de 81 mg/d y 325 mg/d de aspirina con placebo y 1 mg/d de ácido fólico con placebo. Cien individuos fueron aleatorizados antes del inicio del componente de ácido fólico, porque el diseño original incluía sólo aspirina. La aspirina en bajas dosis (81 mg/d) presentó efecto quimioprotector moderado y estadísticamente significativo, con reducción del riesgo de adenomas colorrectales en 19%, mientras que en dosis de 325 mg/d no confirió beneficio significativo.

La investigación sobre ácido fólico fue diseñada al principio para realizarse en forma paralela a la de aspirina, con evaluación de un período de tratamiento de 3 años. No obstante, dado que podría requerirse una exposición más prolongada al ácido fólico para observar un efecto antineoplásico, los participantes sometidos a una colonoscopia durante el primer seguimiento fueron invitados a continuar el tratamiento aleatorizado ciego (ácido fólico o placebo) durante 3 a 5 años más.

El estudio incluyó 9 centros clínicos de EE.UU y Canadá. La inclusión tuvo lugar entre 1994 y 1998. Los potenciales participantes fueron identificados mediante informes de colonoscopias y patología. Tenían entre 21 y 80 años y cumplían al menos 1 de los siguientes criterios: al menos 1 adenoma confirmado por histología, resecado dentro de 3 meses antes del ingreso, al menos 1 adenoma confirmado por histología, resecado dentro de 16 meses antes del ingreso y antecedentes de > 2 adenomas confirmados, o 1 adenoma confirmado por histología de al menos 1 cm de diámetro, resecado dentro de 16 meses del ingreso. Cada participante debía tener una colonoscopia completa, con resección de todos los pólipos, dentro de 3 meses del ingreso. Los criterios de exclusión comprendieron antecedentes de síndromes de poliposis familiar, cáncer de colon invasor, síndromes de malabsorción, trastornos que pudieran empeorar con aspirina o ácido fólico, o trastornos tratados frecuentemente con aspirina, antiinflamatorios no esteroides o folato. Para evitar que el aporte complementario de folato encubriera la deficiencia de vitamina B₁₂, los investigadores midieron los niveles de esta vitamina en todos los participantes y excluyeron a aquellos con niveles < 162 pg/ml. Los que tenían niveles de vitamina B₁₂ entre 162 y 366 pg/ml con aumento del ácido metilmalónico (> 396 nmol/l) no fueron aleatorizados.

Los participantes completaron un cuestionario sobre características personales, historia médica y hábitos del estilo de vida y realizaron un período de preinclusión de 3 meses, a simple ciego, para evaluar la tolerancia a la aspirina y la adhesión a la medicación. Durante este período, recibieron 325 mg/d de aspirina y un comprimido de placebo idéntico en apariencia al de ácido fólico. Los que informaron tomar al menos 80% de los comprimidos fueron aleatorizados. En octubre de 2004 se interrumpió la financiación del tratamiento con ácido fólico, por lo que los participantes dejaron de tomar la medicación.

La aparición de adenomas se determinó mediante revisión de colonoscopia y patología. El seguimiento se llevó a cabo en 2 intervalos. El primero correspondió a los 3 años iniciales del protocolo, en que los participantes debían someterse a una colonoscopia completa luego de 34 a 40 meses. La longitud planeada del segundo seguimiento fue de acuerdo con lo considerado por el médico; en general, entre 3 y 5 años. Los participantes que suspendieron la toma de medicación fueron, de ser posible, seguidos en ambos intervalos para criterios de valoración del estudio.

Durante el primer intervalo de seguimiento, recibieron cuestionarios cada 4 meses sobre la adhesión al tratamiento, el empleo de otros fármacos y suplementos nutricionales, endoscopia y cirugía gastrointestinal, presencia de enfermedades e internaciones. Durante el segundo intervalo de seguimiento, los cuestionarios fueron administrados cada 4 meses a aquellos que continuaban con los comprimidos del estudio y, anualmente, a los demás participantes.

El criterio de valoración principal fue la aparición de al menos 1 adenoma colorrectal. Los criterios secundarios comprendieron lesiones avanzadas (adenomas tubulovellosos, adenomas vellosos, adenomas > 1 cm de diámetro, adenomas con displasia de alto grado o cáncer invasor, adenomas múltiples o eventos adversos).

Al final del primer intervalo de seguimiento se evaluó el nivel plasmático de folato para determinar la adhesión al tratamiento. También se establecieron los niveles de vitamina B₁₂, ácido metilmalónico y homocisteína.

Los investigadores realizaron análisis en la población con intención de tratar que incluyeron a todos los participantes aleatorizados que realizaron una evaluación de seguimiento.

Resultados

De los 1 409 participantes que iniciaron el período de preinclusión, 1 021 fueron aleatorizados a los componentes de ácido fólico y aspirina del estudio. Cien participantes adicionales fueron aleatorizados sólo al componente de aspirina, por lo que fueron excluidos de los análisis. De los 288 participantes que no fueron aleatorizados, 25.3% presentaron hemorragias u otro evento adverso, 21.5% no pudieron evitar tomar medicación o suplementos prohibidos durante el estudio, 11.8% no adhirieron al tratamiento y 41.3% fueron excluidos por otras razones.

Un total de 505 participantes fueron asignados al azar al grupo con placebo y 516, a 1 mg/d de ácido fólico (con aspirina o sin ella). El 96.7% de la cohorte (987 pacientes) fue sometido a una colonoscopia de seguimiento al menos 1 año luego de la aleatorización durante el primer intervalo de seguimiento. Los 34 pacientes restantes fallecieron (n = 9) o se perdieron durante el seguimiento (n = 25). El tiempo medio entre la aleatorización y la finalización del primer intervalo de seguimiento fue de 32.7 meses. El 90.7% de los participantes (926) intervino en el segundo intervalo de seguimiento; 71.4% continuó con el tratamiento asignado (ácido fólico o placebo) y el resto interrumpió la toma de comprimidos pero accedió a ser seguido para criterios de valoración del estudio.

Durante el segundo intervalo de seguimiento, 16 participantes fallecieron, 31 se perdieron en el seguimiento y 272 no tuvieron una evaluación antes de suspender el tratamiento en octubre de 2004. Los 607 participantes restantes completaron el segundo intervalo de seguimiento en un promedio de 41.8 meses posteriores al tercer año de seguimiento.

La adhesión fue excelente, ya que 87% de los participantes tomaron los comprimidos asignados al menos 6 días por semana durante el primer intervalo de seguimiento. La adhesión en el segundo intervalo disminuyó: 71% los tomaron al menos 6 días/semana.

La asignación al grupo tratado con folato determinó un incremento pronunciado del folato plasmático y una modesta reducción de la homocisteína. Las mediciones de seguimiento a los 3 años estuvieron disponibles para 419 participantes del grupo con placebo y 430 del grupo con folato. El folato plasmático promedio aumentó de 10.4 ng/ml a 13.2 ng/ml en el grupo con placebo y de 10.5 ng/ml a 32.8 ng/ml en el grupo con folato (p < 0.001). A los 3 años, el folato plasmático medio fue 33.3 ng/ml en los 383 participantes del grupo con ácido fólico que tomaron los comprimidos 6 a 7 días/semana y 25.7 ng/ml en los que las tomaron < 6 días/semana.

En el primer intervalo de seguimiento se observaron adenomas en 42.4% del grupo con placebo y en 44.1% del grupo con folato (riesgo relativo [RR]: 1.04; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.9-1.2, p = 0.58). En el segundo seguimiento, 37.2% del grupo con placebo presentaron adenomas frente a 41.9% del grupo con ácido fólico (RR: 1.13; IC: 0.93-1.37). Entre los 607 participantes con información sobre criterios de valoración, la tasa de adenomas fue 65.5% con placebo y 71.3% con ácido fólico (RR: 1.09; IC: 0.98-1.21). Los ajustes para diferentes variables no afectaron estos resultados.

En ambos intervalos de seguimiento, los participantes del grupo tratado con ácido fólico tendieron a presentar tasas más elevadas de adenomas avanzados y múltiples, con una tasa de lesiones avanzadas de 17.1% con placebo frente a 23.1% con folato. En 7.8% de los participantes tratados con placebo y en 9.4% de aquellos que recibieron folato aparecieron ≥ 3 adenomas en el primer seguimiento y 4.3% y 9.9%, respectivamente, en el segundo.

No se observó asociación significativa entre el tratamiento con ácido fólico y el riesgo de muerte, cáncer colorrectal, infarto de miocardio, revascularización coronaria o ictus. En los pacientes asignados a folato hubo una tasa más elevada de cánceres no colorrectales (próstata).

Discusión

El aporte complementario de ácido fólico no redujo el riesgo de adenoma en los participantes con antecedente de esa afección. No se observó beneficio en los subgrupos que podrían beneficiarse con folato, como aquellos con niveles iniciales bajos, los que tomaban alcohol y los tabaquistas. De hecho, hubo indicios de aumento del riesgo de lesiones avanzadas o múltiples en los asignados a ácido fólico.

En conclusión, el presente estudio indicó que el folato, administrado como ácido fólico durante 6 años, no reduce el riesgo de formación de adenomas en el intestino grueso en los individuos con antecedente reciente de resección de este tipo de lesiones. El posible aumento del riesgo de adenomas es ambiguo y requiere mayor investigación.

Especialidad: Bibliografía - Oncología