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El Fondaparinux Previene el Tromboembolismo Venoso en Pacientes con Complicaciones Clínicas Agudas
- AUTOR: Dhillon S y Plosker GL
- TITULO ORIGINAL: Fondaparinux. Use in Thromboprophylaxis of Acute Medical Patients
- CITA: Drugs & Aging 25(1):81-88, 2008
Introducción
Las complicaciones tromboembólicas venosas (TEV) que incluyen la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo de pulmón (TEP) son las causas más comunes de morbimortalidad intrahospitalaria y pueden ser prevenidas. Algunos estudios muestran que entre el 10% y el 20% de los pacientes clínicos y entre el 40% y el 80% de los sujetos sometidos a cirugía de rodilla o de cadera o sufren un trauma importante, tienen riesgo elevado de TVP. A pesar de la alta probabilidad de presentar complicaciones tromboembólicas se ha subutilizado la profilaxis en el ámbito hospitalario. De los pacientes clínicos y los enfermos quirúrgicos con mayor riesgo de TEV, sólo el 40% y el 59% recibieron tromboprofilaxis, respectivamente. Una de las opciones para este tipo de profilaxis es el uso de anticoagulantes, como la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux.
Las indicaciones para este último fármaco incluyen: el tratamiento agudo del TEV y la tromboprofilaxis de pacientes sometidos a cirugía ortopédica o de pacientes de alto riesgo de TEV sometidos a cirugía abdominal. La utilización del fondaparinux fue aprobada recientemente en Europa para la tromboprofilaxis de pacientes con alto riesgo de TEV o inmovilizados por una enfermedad aguda (por ejemplo, insuficiencia cardíaca o complicaciones respiratorias agudas) y de pacientes con síndromes coronarios agudos.
Perfil farmacodinámico
El fondaparinux es un pentasacárido sintético que se fija con alta afinidad a la antitrombina en el sitio de unión de la heparina y fue diseñado para inhibir sólo al factor Xa de la cascada de coagulación; en caso de tener efecto sobre el factor IIa (trombina), éste será escaso. Se fija en forma no covalente y reversible con la antitrombina, lo que resulta en el aumento en la afinidad de ésta por el factor Xa de aproximadamente 300 veces. Además, este fármaco no afecta la actividad de las plaquetas ni se une a éstas. Los estudios in vitro indican que, a diferencia de la heparina no fraccionada y de las heparinas de bajo peso molecular, el fondaparinux no provoca fenómenos de trombocitopenia como la heparina. Además, los autores argumentan que puede ser útil en el tratamiento y la profilaxis de eventos tromboembólicos en pacientes con este tipo de trombocitopenia. Los estudios in vivo muestran que el fondaparinux administrado por vía intravenosa o subcutánea inhibe la trombogénesis en forma dependiente de la dosis; con dosis de 100 a 250 µg/kg se logró una inhibición casi completa. Además, se observó que a diferencia de la heparina no fraccionada o de las heparinas de bajo peso molecular, el fondaparinux por vía subcutánea (1 200 unidades anti-Xa) no provocó la liberación de uno de los inhibidores de la proteasa del complejo factor VIIa-factor tisular, requerido para la inhibición del factor Xa dependiente de la heparina. Actualmente, no se dispone de antídoto para los efectos anticoagulantes del fondaparinux, aunque algunos estudios preliminares surgieren que el factor VIIa recombinante puede revertir estos efectos en pacientes que utilizan este fármaco y que presentar complicaciones hemorrágicas graves o que requieren cirugía de urgencia.
Perfil farmacocinético
Debido a que no hay datos respecto de pacientes clínicos, los autores citaron las propiedades farmacocinéticas que se observaron tanto en voluntarios de entre 18 y 40 años como en ancianos de entre 65 y 85 años, todos sanos, en quienes se administró una dosis única o una múltiple de 2 mg a 10 mg de fondaparinux por vía subcutánea.
El fármaco es absorbido en forma rápida y su biodisponibilidad es del 100%. Con dosis únicas de 2 mg a 8 mg presentó una farmacocinética lineal tanto en los sujetos jóvenes como en los ancianos. Se logró el pico de concentración máxima (0.34 mg/l) y el 50% de ésta a las 1.7 horas y a los 25 minutos, respectivamente, luego de una dosis de 2.5 mg.
El volumen de distribución fue de 8.2 a 10.2 l luego de una dosis única o de múltiples dosis de 2 mg a 10 mg de fondaparinux, lo que surgiere que se distribuye dentro del compartimiento vascular. En estudios in vitro se observó un porcentaje de unión a la antitrombina > 97% con concentraciones de 0.14 a 2.0 mg/l del fármaco. No se observó la formación de metabolitos activos ni de metabolismo a nivel hepático.
El fondaparinux administrado por vía subcutánea se elimina por riñón en forma no modificada. En sujetos jóvenes, se constató una vida media de eliminación plasmática (t1/2) de aproximadamente 17 horas y tasas de clearance plasmático (CLp) y de clearance renal de 0.34 y de 0.30 l/h luego de dosis únicas de 2.5 mg. En sujetos con insuficiencia renal leve a moderada, con tasas de clearance de creatinina (CLcr) de entre 30 a 80 ml/min, se constataron tasas de CLp de entre 1.8 a 4.8 l/h y t1/2 de 29 horas, mientras que en sujetos con insuficiencia renal grave, con tasas de CLcr < 30 ml/min, las tasas de CLp fue < 1.8 l/h y t1/2 de 72 horas. Un estudio farmacocinético poblacional mostró que la dosis de 1.5 mg/día en sujetos con un CLcr de entre 20 y 50 ml/min resultó en una exposición de fondaparinux similar a la observada con dosis de 2.5 mg/día en sujetos con tasas de CLcr normales. En general, los parámetros farmacocinéticos de la droga fueron similares entre los sujetos jóvenes y los ancianos.
Eficacia terapéutica
El ARixtra for ThromboEmbolism prevention in a Medical Indications Study (ARTEMIS) fue un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, y evaluó la eficacia del fondaparinux en forma subcutánea para la prevención de TEV en sujetos > 60 años. Los pacientes recibieron 2.5 mg/día de fondaparinux (n = 425) o placebo (n = 414) por vía subcutánea, durante 6 a 14 días, a partir de las 48 horas del ingreso hospitalario.
Los criterios de inclusión fueron: insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional III/IV según la clasificación de la New York Heart Association), enfermedad respiratoria aguda sumada a una enfermedad pulmonar crónica, enfermedad inflamatoria (por ejemplo, artritis), enfermedad infecciosa aguda y pacientes que deberían permanecer en cama al menos por 4 días.
Se excluyeron los individuos con alto riesgo de hemorragia, con endocarditis bacteriana aguda o con niveles de creatinina sérica >180 μmol/l.
El criterio de valoración principal fue la incidencia de TEV, la cual consistió en la combinación de la incidencia de TVP detectada por venografía bilateral de rutina entre los días 6 a 15 y la incidencia de TEV sintomático hasta el día 15. En este estudio se constató que 2.5 mg/día de fondaparinux redujeron de manera significativa la incidencia de TEV (p = 0.029) en el grupo experimental (5.6%) respecto del grupo control (10.5%), con una reducción del riesgo relativo de TEV del 46.7% (intervalo de confianza [IC] 95% 7.7, 69.3).
Además, se analizaron en forma retrospectiva los criterios de valoración propuestos por el European Committee for Proprietary Medicinal Products for Superiority Trials, en el que se evaluó la incidencia de TVP, de TEP sintomático o mortalidad global hasta el día 32. En este análisis también se halló que el fondaparinux fue significativamente (p = 0.024) más eficaz que el placebo con respecto a la reducción de la incidencia de TEV. Al final del seguimiento se registró una incidencia de TEV en el grupo experimental y en el grupo control del 4.4% y del 8.3%, respectivamente, con un riesgo relativo global de 0.53% (IC 95% 0.31, 0.91). Por último, se realizó un análisis post hoc del subgrupo del estudio ARTEMIS con insuficiencia cardíaca congestiva (n = 308), el cual mostró que al día 32 tanto la mortalidad como la mortalidad más TEV sintomático fueron significativamente inferiores en los sujetos que recibieron fondaparinux.
Con respecto a la edad y a la función renal, los autores argumentan que aparentemente no afectan la incidencia de TEV. Citan el análisis retrospectivo de los subgrupos del estudio ARTEMIS, que mostró que las incidencias de TEV fueron de 5% y de 10% en sujetos < 75 años contra 6% y 11% en sujetos > 75 años que recibieron fondaparinux o placebo, respectivamente. De forma similar, se observó que las incidencias de TEV fueron de 4% y de 10% en sujetos con un CLcr mayor o igual a 50 ml/min en comparación con 8% y 12% en sujetos con un CLcr de entre 30 y 50 ml/min que recibieron fondaparinux o placebo, respectivamente.
Tolerabilidad
Se evaluó la tolerabilidad del fondaparinux en la población general y en sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva tanto con el estudio ARTEMIS como con el análisis post hoc, respectivamente.
El criterio principal de valoración respecto de la seguridad fue la hemorragia grave durante el tratamiento y hasta 2 días después. Este tipo de hemorragia se consideró en los siguientes casos: hemorragia mortal, en un sitio crítico, que requirió intervención quirúrgica, con una caída mayor o igual a 20 g/l de la concentración de hemoglobina o que requirió la transfusión de 2 o más unidades de sangre.
El criterio de valoración secundario respecto de la seguridad fueron la hemorragia leve y la muerte. En la población con insuficiencia cardíaca, el número de casos de hemorragia grave fueron 0 y 1 para los sujetos que recibieron fondaparinux y placebo, respectivamente, mientras que en la población general la cantidad de estos eventos fue similar (1 en ambos casos). Aparentemente, tanto la edad como la función renal no afectan la incidencia de hemorragia grave.
Dosificación
Se recomienda la administración de 2.5 mg de fondaparinux por vía subcutánea por día en pacientes clínicos con alto riesgo de TEV y 1.5 mg/día en casos de insuficiencia renal moderada (CLcr 20 a 50 ml/min). La utilización de este fármaco está contraindicada en casos de insuficiencia renal grave (CLcr < 20 ml/min).
Conclusión
En la actualidad, el fondaparinux está aprobado en la Unión Europea para la profilaxis de TEV en pacientes clínicos con alto riesgo de presentar esta complicación. Los autores afirman que esta droga reduce significativamente el riesgo de TEV en comparación con placebo, en general es bien tolerada y no conlleva aumento en la incidencia de fenómenos hemorragíparos graves.
Especialidad: Bibliografía - Farmacología