El Gabapentín Podría ser Util para el Tratamiento de la Neuralgia Postherpética

• AUTOR : Wallace M, Irving G, Cowles V
• TITULO ORIGINAL : Gabapentin Extended-Release Tablets for the Treatment of Patients with Postherpetic Neuralgia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicentre Study
• CITA : Clinical Drug Investigation 30(11):765-776, 2010
• MICRO : El gabapentín de liberación prolongada (1 800 mg por día) podría ser útil para el tratamiento del dolor en los pacientes con neuralgia postherpética. La duración del síndrome doloroso parece ser un determinante principal de la respuesta al tratamiento.

Introducción

Se estima que entre un 10% y un 20% de los pacientes presenta dolor persistente durante 3 meses o más después de la curación de las lesiones de herpes zóster, en tanto que el riesgo de aparición de neuralgia postherpética (NPH) y la gravedad del síndrome aumentan con la edad. El dolor afecta sustancialmente la calidad de vida de los pacientes.
La NPH es difícil de tratar. El gabapentín es un fármaco antiepiléptico que puede ser de ayuda en estos pacientes; sin embargo, se debe administrar tres veces por día o más. Recientemente, la industria farmacéutica elaboró un preparado de gabapentín de liberación prolongada (LP), con tecnología de retención gástrica, que se asocia con liberación gradual y sostenida durante aproximadamente 10 horas del principio activo hacia el intestino, donde es absorbido. Un estudio reveló que la administración de gabapentín de LP en dosis de 1 800 mg una vez por día (G1) y el mismo agente en dosis asimétricas divididas (600 mg por la mañana y 1 200 mg por la tarde [G2]) se asocian con la misma exposición que el gabapentín de liberación inmediata que se administra tres veces por día. En un estudio, el tratamiento con G2 se asoció con mejoría significativa del dolor, respecto del placebo; la misma tendencia se observó con G1, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

En la presente investigación, los autores compararon la eficacia y la seguridad de gabapentín de LP (G1 y G2) en pacientes con NPH.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Se llevó a cabo entre 2006 y 2007 en 95 centros de los EE.UU. y abarcó hombres y mujeres de 18 años o más con dolor neuropático de 3 meses o más de duración, posterior a la cicatrización de las lesiones de herpes zóster. Los pacientes referían un puntaje de 4 o más puntos en la escala numérica de Likert (0 = ausencia de dolor; 10 = dolor máximo) al final de la semana de inicio. Fue requisito que los participantes no recibieran tratamiento con benzodiazepinas, relajantes musculares, corticoides por vía oral, capsaicina, lidocaína tópica, antiepilépticos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) por un período mayor a 5 vidas medias. En los pacientes tratados con gabapentín o con pregabalina antes del estudio se redujeron progresivamente las dosis en el transcurso de 7 días y se mantuvieron libres de tratamiento durante 2 a 3 días antes de la semana de inicio.

Fueron excluidos los pacientes que no habían respondido al tratamiento previo con gabapentín en dosis de 1 200 mg o más por día o con pregabalina en dosis de 300 mg diarios o más y aquellos que habían presentado efectos adversos en asociación con gabapentín. Tampoco se incluyeron los sujetos que habían recibido anestésicos o corticoides inyectables en los 30 días previos, los pacientes con compromiso inmunológico, los individuos con depuración de la creatinina menor a 50 ml/min y aquellos sometidos a cirugía de reducción gástrica, entre otros criterios de exclusión.

Después de la semana de inicio -que permitió conocer las características del dolor neuropático-, los participantes fueron asignados a G1 (gabapentín de LP una vez por día, en dosis de 1 800 mg), a G2 (gabapentín de LP, en dosis de 600 mg por la mañana y de 1 200 mg por la tarde) o placebo, durante 10 semanas. La dosis se aumentó progresivamente de 300 mg a 1 800 mg por día en el transcurso de 15 días y se mantuvo en 1 800 mg diarios hasta el final del estudio; la reducción se realizó lentamente, en 7 días.

Los pacientes pudieron continuar el tratamiento con antidepresivos -ISRS o antidepresivos tricíclicos- y con paracetamol en dosis estables de hasta 4 g por día. En cambio, no se permitió el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de la norepinefrina. Los participantes fueron evaluados al inicio, al final de la semana basal y en las semanas 2, 4, 6, 8 y 10; registraron diariamente el dolor y la interferencia del dolor con el sueño en escalas numéricas. También completaron el Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), la Neuropathic Pain Scale, el Brief Pain Inventory, el Patient Global Impression of Change (PGIC) y el Clinical Global Impression of Change (CGIC).

El parámetro principal de análisis fue el cambio promedio (diferencia de los cuadrados mínimos) en la media del puntaje de dolor diario (PDD) desde el inicio hasta la semana 10 en el análisis Baseline Observation Carried Forward (BOCF). Las variables secundarias de análisis incluyeron las modificaciones en el puntaje de interferencia con el sueño, el PDD en el análisis con arrastre de la última observación (LOCF [last observation carried forward]), el porcentaje de pacientes que presentó una reducción del 50% o mayor del PDD al final del estudio y los puntajes en las escalas restantes de valoración.

Los datos numéricos se analizaron con pruebas ANOVA, mientras que las variables categóricas se evaluaron con pruebas Fisher; el análisis de eficacia se efectuó en la población por intención de tratar (ITT). La variable principal se evaluó con modelos ANCOVA, mientras que el índice de respuesta se determinó con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel.

Resultados

Cuatrocientos siete pacientes fueron asignados a tratamiento: 400 integraron la ITT y 405, la cohorte para el análisis de seguridad. Ochenta y dos sujetos interrumpieron el protocolo en forma prematura, la mayoría de las veces por efectos adversos (G1, n = 45; G2, n = 16 y placebo, n = 14). Las características clínicas y demográficas iniciales fueron semejantes en los tres grupos, aunque el porcentaje de pacientes tratados con analgésicos no opiáceos fue menor en el grupo de G1. No se comprobaron diferencias basales entre los grupos en las diversas escalas de valoración.

Al inicio, el PDD (BOCF) fue de 6.50, 6.39 y 6.78 en los grupos de G1, G2 y placebo, respectivamente. En el análisis BOCF se registraron descensos numéricos más importantes en el PDD en los dos grupos de tratamiento activo, en comparación con el grupo placebo; sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. En el análisis por semana, los puntajes del PDD se redujeron en el grupo de G1, respecto del grupo placebo, entre las semanas 1 y 7, mientras que en el grupo de G2, los descensos se observaron entre las semanas 1 y 4.

Los resultados no se modificaron al considerar la edad de los pacientes (menos de 65 años o 65 años o más) o el sexo. Sin embargo, en el subgrupo en el que la erupción cutánea había cicatrizado 6 meses o más antes del estudio, la reducción del dolor fue mayor en el grupo de G1, en comparación con el grupo placebo. Por el contrario, en el subgrupo que presentó cicatrización de las lesiones cutáneas menos de 6 meses antes del estudio, la reducción del dolor fue numéricamente más importante en el grupo placebo, respecto de los dos grupos de tratamiento activo.

En el análisis LOCF, la modificación desde el inicio en el PDD fue mayor en el grupo de G1 (-2.28; p = 0.032) pero no el grupo de G2 (-2.08 puntos; p = 0.154) en comparación con el grupo placebo (-1.69). No se comprobaron diferencias entre los grupos en el porcentaje de pacientes con reducción del 50% o más del dolor. En el análisis LOCF por semana, los puntajes del PDD fueron menores en el grupo de G1 respecto del placebo en todas las semanas, con excepción de la semana 9; en cambio, en el grupo de G2, estos valores fueron más bajos sólo entre las semanas 1 a 4. En el análisis LOCF, los puntajes en la escala de interferencia con el sueño se redujeron, desde el inicio, en el grupo de G1 respecto del placebo. La disminución en el primer grupo se comprobó en todas las semanas, mientras que en el grupo de G2, la reducción sólo se comprobó en las semanas 1, 2 y 4.

Se registraron diferencias entre el grupo de G1 y el placebo en el SF-MPQ y en otras variables secundarias de análisis, un efecto que no se comprobó en el grupo de G2. En el PGIC, 55 de 125 pacientes del grupo de G1, 44 de 115 sujetos del grupo de G2 y 32 de 116 sujetos asignados a placebo refirieron mejoría o mucha mejoría (p = 0.008 y p = 0.084 para la comparación entre G1 y placebo y entre G2 y placebo, respectivamente). Para el CGIC, 58 de 123, 46 de 120 y 32 de 116 pacientes, en igual orden, refirieron mejoría o mucha mejoría (p = 0.002 y p = 0.081, respectivamente).

Setenta y ocho pacientes asignados a G1, 77 participantes del grupo de G2 y 64 sujetos del grupo placebo presentaron al menos un efecto adverso. En 41, 44 y 29, respectivamente, estos efectos se consideraron relacionados con el tratamiento. La mayoría de los efectos fue de intensidad leve a moderada. Los efectos secundarios más frecuentes fueron neurológicos (27, 34 y 16 pacientes de los grupos G1, G2 y placebo, respectivamente) y gastrointestinales (19, 21 y 22, en igual orden). El 31% de los participantes presentó efectos adversos relacionados con el tratamiento; los más frecuentes en los grupos de G1 y G2 fueron los mareos (10% y 15%), la cefalea (4% y 7%), la somnolencia (3% y 7%) y el edema periférico (5% y 5%), respectivamente. Trece de los 14 efectos adversos graves no se consideraron relacionados con el tratamiento. Un sujeto del grupo de G1 presentó cefalea intensa. Dieciséis, 15 y 15 pacientes en los grupos de G1, G2 y placebo, respectivamente, interrumpieron el protocolo por efectos adversos; los mareos y las cefaleas fueron las manifestaciones más comunes en este sentido.

 

Discusión

Aunque los puntajes del PDD se redujeron en los pacientes asignados a gabapentín de LP, la variable principal de análisis no fue significativamente diferente entre los grupos. Según los autores, es probable que la falta de diferencia obedezca a la importante reducción del PDD en el grupo placebo. De hecho, el efecto placebo ha complicado la interpretación de los resultados de otras investigaciones con agentes para el dolor neuropático. En la NPH, añaden los autores, también es posible la resolución espontánea del dolor, un fenómeno que complica aún más la valoración de la respuesta a los fármacos analgésicos. La probabilidad de la desaparición espontánea del dolor parece más probable en los sujetos con dolor neuropático de menor duración.

En cambio, diversas variables secundarias de análisis favorecieron al gabapentín de LP en comparación con el placebo; el beneficio fue más importante en los pacientes asignados a G1 respecto de aquellos del grupo de G2.

El gabapentín fue bien tolerado; la incidencia y las características de los efectos adversos fueron semejantes en los tres grupos. La frecuencia de mareos y de somnolencia fue inferior en comparación con la referida en un trabajo previo; tampoco se comprobó una relación entre estos efectos y la dosis de gabapentín.

 

Conclusiones

Los resultados en conjunto sugieren que el gabapentín de LP podría ser útil en los pacientes con NPH, ya que muchas variables secundarias de análisis favorecieron este tratamiento respecto del placebo. La duración de la NPH fue un factor determinante en la eficacia de la terapia, un elemento que deberá ser tenido particularmente en cuenta en los estudios futuros, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor