El Gen del Receptor Canabinoide 1 (CNR1) Podría Estar Relacionado Con la Fisiopatología de la Depresión Mayor

• AUTOR: Domschke K, Dannlowski U, Baune B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Cannabinoid Receptor 1 (CNR1) Gene: Impact on Antidepressant Treatment Response and Emotion Processing in Major Depression
• CITA: European Neuropsychopharmacology 18(10):751-759, Oct 2008
• MICRO: El presente estudio aporta información acerca del papel del alelo G de la variante rs1049353 del gen del receptor canabinoide 1 en la fisiopatología de la depresión. La presencia de este alelo se vinculó con una respuesta terapéutica significativamente menor al tratamiento antidepresivo y con una menor actividad neuronal subcortical ante expresiones faciales de felicidad.

Introducción

El abuso de canabinoides y la depresión mayor tienen factores etiológicos genéticos y ambientales en común. Los endocanabinoides ejercen sus efectos en el sistema nervioso central, principalmente mediante el receptor canabinoide CB1. Este receptor se encuentra expresado en ciertas estructuras cerebrales asociadas con la depresión, como el sistema límbico y la región frontal. Algunos estudios con animales han permitido definir que el antagonismo del sistema endocanabinoide es un factor de riesgo relacionado tanto con los trastornos depresivos como con los de ansiedad. De hecho, el tratamiento crónico con antidepresivos tricíclicos aumentó la densidad del receptor CB1 en el hipocampo e hipotálamo, lo que fue propuesto como una de las razones de la eficacia clínica de estas drogas en el tratamiento de la depresión.

El gen que codifica el receptor CB1 se denomina CNR1 y se encuentra ubicado sobre el cromosoma 6q14-15. Algunas investigaciones han relacionado el alelo G de la variante rs 1049353 del gen CNR1 con una hipoactividad de ciertas regiones cerebrales relacionadas con la fisiopatología de la depresión. Por esta razón, los autores analizaron el efecto de las variantes del gen CNR1 sobre el tratamiento antidepresivo. Además, una mayor actividad neuronal ante algunos estímulos sociales positivos se vinculó con un mejor pronóstico de la depresión mayor. Por lo tanto, también se examinó el efecto de la variación genética del CNR1 sobre la actividad subcortical ante ciertos estímulos mediante resonancia magnética funcional (RMF).

Métodos

Se seleccionaron 256 individuos caucásicos con diagnóstico de depresión mayor reclutados para un tratamiento bajo internación por el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Muenster entre 2004 y 2006. Sólo se realizó el análisis farmacogenético en los pacientes con un puntaje en la Hamilton Depression Scale (HAM-D) > 10 y al menos 6 semanas de tratamiento médico. Todos los individuos con alguna enfermedad física o mental que pudiera alterar la evaluación psiquiátrica fueron excluidos del estudio. Además, se seleccionó un subgrupo de participantes (n = 33) para realizar un análisis basado en la RMF.

Todos los diagnósticos de depresión mayor y depresión melancólica fueron efectuados según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders -IV. La evolución de la depresión fue evaluada semanalmente mediante la escala HAM-D. Además, se utilizaron las escalas Clinical Global Impression (CGI) y Global Assesment of Functioning (GAF) al ingreso y alta institucional.

La respuesta clínica al tratamiento fue evaluada en función de los cambios intraindividuales del puntaje HAM-D en un período de 6 semanas. Además, se evaluó la ansiedad de los participantes al sumar los ítems de la ansiedad psíquica y somática del HAM-D al ingreso, momento en el que fueron separados en dos grupos, uno de sujetos con poca ansiedad o sin ella (puntaje entre 0 y 1) y otro de individuos con ansiedad (puntaje > 1).

Los pacientes fueron tratados con una variedad amplia de medicamentos antidepresivos, neurolépticos atípicos y estabilizadores del ánimo. Ninguno de los pacientes había recibido terapia electroconvulsiva dentro de los 6 meses anteriores al estudio.

Los investigadores seleccionaron dos variantes del gen CNR1 para analizar. Una de éstas fue la variante rs1049353, la cual fue vinculada con la actividad neuronal del cuerpo estriado ante estímulos relacionados con la depresión (expresiones emocionales faciales). La otra fue la variante rs12720071 que ha sido asociada con el abuso de sustancias, para compararla con la anterior.

Resultados

Los 256 participantes fueron clasificados en grupos de acuerdo con el sexo, el subtipo de depresión melancólica y la presencia simultánea de trastorno de ansiedad. Estos individuos fueron significativamente similares con respecto a su edad, su nivel educacional y su estado civil. El promedio del puntaje de la HAM-D considerando ambos sexos fue de 23 ± 7.3 y 6.0 ± 5.0 al momento de la internación y del alta, respectivamente. Los participantes seleccionados para ser examinados mediante RMF también fueron similares a la muestra total con respecto al sexo, el puntaje de la HAM-D al comienzo del estudio y los cambios en este parámetro al comparar las semanas 1 y 6. Sin embargo, este subgrupo de pacientes estuvo integrado por personas más jóvenes, ya que aquellos > 60 años fueron excluidos del estudio RMF.

No se observaron diferencias significativas respecto del sexo, los subtipos de depresión ni los puntajes iniciales de las escalas HAM-D, CGI y GAF entre los distintos genotipos de CNR1 en la población estudiada o los subgrupos femeninos o masculinos. Tampoco se registró relación alguna entre el tipo de antidepresivo, el esquema terapéutico implementado (monoterapia frente a tratamiento combinado, asociado o no con neurolépticos y estabilizadores del ánimo), el número de episodios depresivos, la duración de la enfermedad, la cantidad de internaciones y el genotipo CNR1.

Se observó que los individuos que tenían un alelo G de la variante rs1049353 del gen CNR1 respondían menos al tratamiento antidepresivo comparados con los participantes homocigotos AA del mismo gen. El análisis por sexo reveló que esta diferencia sólo fue observada en las mujeres. Los resultados indican que a la tercera semana de tratamiento antidepresivo, el porcentaje de reducción del puntaje HAM-D fue significativamente menor en aquellos con un alelo G. Este hecho se registró tanto en la población general estudiada como en el subgrupo femenino. Los porcentajes de reducción del puntaje en este período para los genotipos AA, AG y GG de la muestra total fueron del -44.3%, -15.5% y -19.7%, respectivamente. Asimismo, en el análisis del subgrupo femenino, estas cifras fueron -9.6%, -9.2% y -19.6, respectivamente.

Al examinar los subgrupos de participantes con trastorno de ansiedad asociado, se observó que el alelo G también estuvo relacionado con una respuesta al tratamiento antidepresivo significativamente menor. Entre la segunda y la sexta semanas de tratamiento, los porcentajes de reducción del puntaje HAM-D para las mujeres con un genotipo AA, GA y GG fueron -54.6%, -15.6% y -26.3%, respectivamente. De manera similar, en el análisis del subgrupo femenino con ansiedad, esta cifras fueron -65.2%, -14.6% y -33.5%, respectivamente.

El análisis del gen CNR1 rs12720071 no reveló ninguna relación significativa con la respuesta terapéutica para los distintos grupos examinados.

El estudio de RMF indicó que los individuos con un alelo A rs1049353 presentaron mayor actividad neuronal en ciertas regiones encefálicas. Se observó que ante caras de felicidad enmascaradas, estos sujetos mostraron una mayor actividad en la amígdala, el putamen, el globo pálido (bilateral), el núcleo caudado y el tálamo (izquierdo). Los investigadores destacan que no se constataron diferencias sustanciales en otras regiones anatómicas. El estímulo de caras de tristeza no provocó respuestas neuronales significativamente distintas en las regiones examinadas. Por otro lado, el estudio de RMF de los genotipos rs12720071 no identificó diferencias relevantes con respecto a las respuestas neuronales ante expresiones faciales de felicidad o tristeza.

Discusión

En opinión de los autores, los resultados indican que los polimorfismos A/G del gen CNR1 rs1049353 podrían tener un papel en el tratamiento de la depresión mayor. Los hallazgos observados concuerdan con los de los estudios realizados en animales. Estos últimos han vinculado el sistema endocanabinoide y, en especial, el antagonismo del receptor CB1 con la fisiopatología de la depresión. Por otro lado, algunos investigadores observaron que el tratamiento antidepresivo crónico está relacionado con un aumento de la densidad de este receptor. Los autores del presente estudio afirman que la menor respuesta terapéutica al tratamiento antidepresivo de aquellos con un alelo G del gen CNR1 rs1049353 coincide con el hecho de que sujetos sanos con este genotipo presentan una menor actividad del núcleo estriado ante el estímulo de caras de felicidad. Asimismo, la RMF reveló que los participantes deprimidos homocigotos GG rs1049353 también presentaron una menor actividad tanto de la amígdala, el putamen y el globo pálido bilateral como del núcleo caudado y el tálamo izquierdo ante imágenes de caras de felicidad. En otros dos estudios de RMF, citan los autores, también se constató una menor actividad subcortical ante el estímulo de caras de felicidad en pacientes deprimidos comparados con sujetos sanos. Por otro lado, señalan que un investigador detectó que en los pacientes deprimidos, una mayor actividad en la amígdala, el tálamo y el putamen ante expresiones faciales de felicidad predice la reducción de los síntomas 8 meses después. Estos hechos sugieren que la menor actividad subcortical ante expresiones de felicidad podría representar una base neurobiológica de la depresión. Además, la menor respuesta terapéutica al tratamiento antidepresivo puede estar relacionada con el alelo G del gen CNR1 rs1049353. Asimismo, los autores destacan que el genotipo rs1049353 no alteró la respuesta neuronal ante caras de tristeza, lo cual indica que afecta específicamente el procesamiento de estímulos de recompensa. El hecho de que el genotipo rs12720071 no afectó la actividad del núcleo estriado concuerda con los resultados farmacogenéticos.

En conclusión, los resultados indican que la respuesta terapéutica al tratamiento de la depresión mayor está afectada por la variación genética del gen CNR1. En este contexto, se observó que los sujetos con un alelo G del gen CNR1 rs1049353 tuvieron una respuesta al tratamiento antidepresivo significativamente menor comparado con aquellos que no tenían este alelo. Además, esta diferencia fue más evidente en las mujeres que padecían un trastorno de ansiedad asociado. Aunque estos resultados relacionan el sistema endocanabinoide con la fisiopatología de la depresión y el procesamiento de estímulos emocionales, los expertos aclaran que se requieren estudios adicionales para confirmar estos hallazgos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría