El Icatibant es un Nuevo Fármaco para el Angioedema Hereditario

• AUTOR : Cicardi M, Banerji A, Fan WT y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Icatibant, a New Bradykinin-Receptor Antagonist, In Hereditary Angioedema
• CITA : New England Journal of Medicine 363(6):532-541, Ago 2010
• MICRO : El icatibant, un nuevo fármaco antagonista selectivo de los receptores de bradicinina B2, es superior a los agentes disponibles para el control de los síntomas durante los episodios agudos de angioedema hereditario.

Introducción y objetivos

El angioedema hereditario (AH) es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por episodios agudos y recurrentes de edema subcutáneo y submucoso de las vías aéreas superiores, la cara, las extremidades, los genitales y el tubo digestivo y es causado por la falta del inhibidor de la esterasa C1 (IE-C1). Este inhibidor tiene funciones regulatorias en la vía de activación clásica del complemento y en la cascada de los sistemas de coagulación, fibrinólisis y calicreína-cinina. La actividad reducida del IE-C1 da por resultado niveles plasmáticos elevados de bradicinina, que es el mediador clave en la producción de los síntomas de AH. El edema de faringe y el de laringe son especialmente peligrosos, por la posibilidad potencial de producir obstrucción de la vía aérea.

Las opciones de tratamiento del AH son limitadas. Se ha informado que el ácido tranexámico, un agente antifibrinolítico para administración oral, alivia los síntomas durante los episodios agudos, aunque su eficacia no ha sido probada en estudios controlados. Los agentes androgénicos atenuados también pueden reducir el número y la gravedad de los ataques cuando son utilizados en forma de profilaxis, pero no son eficaces durante los ataques agudos y causan efectos adversos graves. La administración de un concentrado de IE-C1 por vía intravenosa revierte los ataques agudos, aunque está disponible sólo en algunos países.

El icatibant es un antagonista selectivo de los receptores de bradicinina B2 (RBB2). No interactúa con los receptores B1 ni con otros receptores de péptidos. En estudios in vivo, el fármaco ha mostrado que revierte la permeabilidad vascular aumentada y la vasodilatación inducida por la bradicinina, además de disminuir los síntomas en los pacientes que presentan AH.

Los investigadores llevaron a cabo 2 estudios multicéntricos, controlados, en fase III, sobre el uso de icatibant en pacientes adultos (FAST-1 y FAST-2), que compararon su efecto frente al placebo (estudio FAST-1) y al ácido tranexámico (estudio FAST-2).

Pacientes y métodos

El efecto del icatibant en pacientes con AH con manifestaciones cutáneas o digestivas fue evaluado en 2 estudios prospectivos, multicéntricos, aleatorizados y de doble enmascaramiento. En el estudio FAST-1, los pacientes recibieron icatibant o placebo; en el otro, FAST-2, fueron tratados con icatibant o ácido tranexámico.

Los criterios para el ingreso a ambos estudios incluyeron tener edad mayor de 18 años y diagnóstico de AH tipo I (deficiencia antigénica del IE-C1) o tipo II (deficiencia funcional del IE-C1). Los criterios de exclusión fueron el diagnóstico de un tipo de angioedema diferente de AH, de comorbilidades graves, de embarazo o de lactancia.

Luego de la visita de preselección, se instruyó a los pacientes a presentarse para ser evaluados transcurridas no más de 6 horas del comienzo de un episodio de AH moderado o grave. En ese momento se llevó a cabo una segunda exclusión del estudio si los pacientes habían recibido IE-C1 en los 3 días previos al episodio, ácido tranexámico en los 7 días previos, analgésicos en cualquier momento luego del ataque, o recibían regularmente inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Se pidió a los participantes que evaluaran la gravedad de sus síntomas específicos mediante una escala visual analógica con un puntaje entre 0 (sin síntomas) y 100 (síntomas de máxima intensidad). Los pacientes con un puntaje > 30 en al menos uno de los tres síntomas principales (edema cutáneo, dolor cutáneo y dolor abdominal) fueron distribuidos de manera aleatoria para recibir 30 mg de icatibant por vía subcutánea o una inyección similar de placebo (FAST-1), o 3 g diarios de ácido tranexámico durante 2 días (FAST-2). Para mantener el enmascaramiento en el estudio FAST-2 se recurrió a un doble placebo (inyección subcutánea de placebo y cápsulas placebo).

En ambos estudios, si se presentaba un nuevo episodio de AH, de gravedad suficiente para requerir tratamiento, el paciente ingresaba en una fase de extensión abierta (sin enmascaramiento) y recibía icatibant por vía subcutánea. Inicialmente, todos los participantes fueron hospitalizados para observación, por un máximo de 15 horas. Los pacientes evaluaron sus propios síntomas, mediante una escala visual analógica, al comienzo, cada 30 minutos; luego, cada hora; después, cada 8 horas y, finalmente, en forma diaria hasta el quinto día o hasta que los síntomas hubieran desaparecido. Las visitas de control se programaron para los días 2 y 14, y para la quinta y la vigésimo cuarta semana después del ingreso al estudio.

Para cada paciente se estableció un síntoma de referencia, definido como aquel que había tenido mayor puntaje en la escala visual analógica entre los tres síntomas considerados (edema cutáneo, dolor cutáneo, dolor abdominal). Se eligió el dolor abdominal como síntoma de referencia en los casos de manifestaciones de AH con síntomas múltiples. El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta lograr un alivio clínicamente significativo (de al menos 30% respecto del puntaje inicial) en el síntoma de referencia. Los criterios secundarios de valoración incluyeron el tiempo promedio hasta el comienzo de la disminución del síntoma, el tiempo hasta la desaparición completa del síntoma y la proporción de pacientes que logró el alivio del síntoma 4 horas después de administrados los fármacos del estudio. En todos los participantes se registraron, además, los efectos adversos.

Sobre la base de investigaciones previas se calculó el tamaño de la muestra para lograr una potencia del 80% y un nivel de significación de 0.05 para el estudio. Se incluyeron todos los participantes aleatorizados, sobre la base del análisis por intención de tratar. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con la prueba del orden logarítmico de Wilcoxon. Para la comparación de porcentajes se utilizó la prueba exacta de Fisher.

Resultados

Cincuenta y seis y 74 pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria en los 2 estudios (FAST-1 y FAST-2), respectivamente. Las características basales de los grupos comparados fueron similares, excepto para el sexo en el estudio FAST-1, que tuvo predominancia de mujeres.

En el estudio FAST-1, el criterio principal de valoración fue alcanzado en 2.5 horas en el grupo de icatibant, frente a 4.6 horas en el grupo placebo (p = 0.14); en el estudio FAST-2, el criterio principal se alcanzó en 2.0 horas en el grupo de icatibant, frente a 12.0 horas en el grupo de tratamiento con ácido tranexámico (p < 0.001).

La mediana de tiempo hasta el alivio inicial de los síntomas fue significativamente menor en el grupo de icatibant frente al placebo o al ácido tranexámico (FAST-1: p < 0.001; FAST-2: p < 0.001). Las diferencias se mantuvieron aun cuando se consideró la evaluación del síntoma, tanto por parte del paciente como por el investigador.

La mediana de tiempo hasta la desaparición de los síntomas fue de 8.5 horas en el grupo de icatibant frente a 19.4 horas en el grupo placebo (FAST-1: p = 0.08) y de 10.0 horas en el grupo de icatibant frente a 51.0 horas en el grupo que recibió ácido tranexámico (FAST-2: p < 0.001).

En un análisis a posteriori de los datos, con la utilización de un puntaje combinado y con la inclusión de datos que habían sufrido censura estadística, los investigadores comprobaron que existieron diferencias significativas a favor del icatibant en ambos estudios.

En el estudio FAST-1, 3 de 27 pacientes tratados con icatibant (11%) requirieron medicación de rescate, frente a 13 de 29 pacientes del grupo placebo (45%). En el estudio FAST-2, ningún paciente del grupo de icatibant requirió medicación de rescate, frente a 5 de 38 pacientes del grupo de tratamiento con ácido tranexámico (13%).

No se informaron reacciones adversas graves en los pacientes que recibieron icatibant.

Discusión

Los investigadores evaluaron el efecto del icatibant, un antagonista del RBB2, en pacientes con AH, en 2 estudios separados que compararon los resultados frente a la administración de placebo (estudio FAST-1) y de ácido tranexámico (estudio FAST-2). Los estudios se realizaron durante las primeras horas de presentación de un episodio agudo de AH. En el estudio FAST-1, el criterio principal de valoración seleccionado (tiempo hasta lograr el alivio clínicamente significativo respecto del puntaje inicial del síntoma de referencia) no mostró diferencias significativas. Sí se obtuvieron diferencias significativas en el estudio FAST-2.

Cuando los resultados del estudio FAST-1 se analizaron con posterioridad, con la inclusión de otros síntomas en el criterio principal de valoración y con la incorporación de los datos que habían sido eliminados por censura estadística, los investigadores comprobaron una ventaja significativa del icatibant frente al placebo. Este beneficio se mantuvo al utilizar un puntaje combinado de gravedad de los tres síntomas considerados. Se juzgó altamente improbable, sobre la base de la bibliografía publicada y de la experiencia clínica, que los resultados del estudio FAST-2 pudieran interpretarse como un efecto nocivo del ácido tranexámico. En lo referente al estudio FAST-1, los investigadores sostienen que el uso precoz de medicación de rescate en el grupo placebo pudo haber ocultado el efecto beneficioso del icatibant.

Los pacientes que recibieron icatibant presentaron una reacción leve en el sitio de la inyección, aunque no se detectaron efectos adversos graves y ningún paciente tuvo que ser retirado del estudio por motivos de seguridad. Las reacciones al icatibant en el sitio de la aplicación fueron de gravedad leve o moderada, de corta duración y desaparecieron espontáneamente.

Si bien existió la preocupación teórica de que el icatibant, al ser un antagonista selectivo de la bradicinina, pudiera producir el incremento en la presión arterial, no se observaron cambios durante el estudio en los valores de la presión arterial ni en la frecuencia cardíaca.

Conclusión

El uso del icatibant en pacientes con episodios agudos de AH resultó superior frente al uso de placebo y de ácido tranexámico.

Ref : CLMED, HEMATO.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Hematología