El Inhibidor de la Trombina AZD0837 No Altera las Propiedades Electrofisiológicas del Corazón Humano

• AUTOR : Walfridsson H, Johansson B, Edvardsson N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of AZD0837, A Novel Direct Thrombin Inhibitor, on the Electrophysiological Properties of the Human Heart: A Randomized, Double-Blind, Paralell-Group, Placebo-Controlled Study
• CITA :  Clinical Drug Investigation 30(7):461-471, 2010
• MICRO : La administración intravenosa del inhibidor de la trombina AZD0837 no produjo alteraciones en la conducción, refractariedad o repolarización cardíacas durante el ritmo sinusal ni bajo estimulación auricular o ventricular, a la vez que mostró un perfil de seguridad adecuado y buena tolerabilidad.

Introducción

La enfermedad tromboembólica es una importante causa de morbimortalidad y, si bien existen diversos agentes útiles para mantener la anticoagulación, todos presentan diferentes desventajas: las heparinas por su vía de administración parenteral, y los anticoagulantes orales por su respuesta impredecible, con los consiguientes riesgos que su efecto excesivo o insuficiente puede producir. La inhibición de la trombina es la vía ideal para lograr la anticoagulación, tanto en la prevención como en el tratamiento de las trombosis.

El agente AZD0837 se administra por vía oral y se metaboliza a un producto intermedio, denominado AR-H69927, y luego a AR-H067637, que es un inhibidor potente directo de la trombina. Aunque inicialmente se empleaba una formulación de liberación intermedia, en la actualidad se encuentra disponible como un comprimido de liberación prolongada, que permite su dosificación una vez al día.

La finalidad de este agente es su indicación para la prevención de eventos trombóticos en pacientes con fibrilación auricular. Sin embargo, en el estudio inicial de fase II con la formulación de liberación intermedia se detectó una mayor cantidad de eventos cardíacos con dosis altas de AZD0837 que con anticoagulantes orales; en el siguiente ensayo se utilizó el agente de liberación prolongada, y no se observaron diferencias en los eventos cardíacos en ambos grupos.

Este estudio electrofisiológico fue diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad del AZD0837 por vía intravenosa. Se investigó la presencia de efectos adversos en la conducción, refractariedad y repolarización cardíacas durante el ritmo sinusal y la estimulación auricular y ventricular.

Pacientes y métodos

El estudio fue aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo. Se incluyeron pacientes con aleteo auricular luego de 30 minutos de un procedimiento de ablación exitoso, una vez obtenido el ritmo sinusal. Se excluyeron las mujeres en edad fértil, los sujetos que requirieran anestesia general o cardioversión durante el procedimiento, o pacientes con cualquier indicación de anticoagulación diferente del aleteo auricular, con infarto agudo de miocardio, cirugía de revascularización durante los 3 meses previos, accidente cerebrovascular o tromboembolismo sistémico en los 6 meses previos, así como con aumento del riesgo de hemorragias, anemia, plaquetopenia, tratamiento reciente con antiagregantes plaquetarios, fibrinolíticos o antiinflamatorios de acción prolongada. Durante los 3 días anteriores al procedimiento se realizó la evaluación clínica, el examen físico con control de la tensión arterial y de la frecuencia cardíaca, electrocardiograma (ECG) y exámenes de laboratorio. En casos de tratamiento previo con warfarina se ajustó a una razón internacional normalizada (RIN) < 1.5 y se procedió a reemplazarla por heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, que se suspendieron antes del procedimiento (6 horas y 12 a 24 horas, respectivamente).

Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir 90 mg de AZD0837 en infusión intravenosa de 30 minutos, seguido de una dosis de mantenimiento de 120 mg en infusión de 90 minutos, o placebo en una proporción 2:1. Antes del inicio de la infusión, se efectuaron un ECG y un estudio electrofisiológico invasivo, que fueron repetidos a los 60 minutos del comienzo de la infusión; se repitieron ECG a los 80 y 90 minutos. La infusión finalizó al terminar el estudio electrofisiológico o, como máximo, a los 120 minutos de iniciada.

A las 24 horas del estudio, los pacientes que lo tuvieran indicado reiniciaron el tratamiento anticoagulante. Entre 5 y 7 días luego del procedimiento se llevó a cabo una visita de seguimiento.

La evaluación con ECG incluyó la medición de los intervalos RR, PR, QRS y desde el QRS hasta el punto máximo de la onda T (QTtop), hasta el final de la onda T (QTend) y el intervalo QTtop-QTend. El estudio electrofisiológico incluyó electrograma del haz de His durante el ritmo sinusal y durante la estimulación auricular a 600, 500 y 400 ms por 20 latidos, para medir los intervalos PA, AH y HV, la determinación del período refractario efectivo ventricular (PREV), la determinación del período refractario efectivo auricular (PREA) y atrioventricular (PREAV), el aumento de la estimulación auricular progresiva hasta el punto de Wenckebach con pérdida de la conducción atrioventricular 1:1.

Además, se tomaron múltiples muestras de sangre para cuantificar los niveles plasmáticos de AZD0837, AR-H69927 y AR-H067637.

El objetivo principal del estudio fue determinar la presencia de alteraciones en la conducción, repolarización y refractariedad cardíacas en relación con la infusión intravenosa de AZD0837. Se consideró que no había alteración de la conducción cardíaca si el límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC95%) de la variación individual del ancho del QRS era < 15 ms. Con respecto a la refractariedad, se consideró normal la variación máxima < 20% tanto del PREV como del PREA, en comparación con los valores basales. La repolarización se evaluó por medio del QTc; se consideró normal cuando no superaba el basal por más de 60 ms.

Resultados

Se incluyeron 30 pacientes, de los cuales 21 recibieron AZD0837 y 9, placebo. En 10 casos, los pacientes presentaban aleteo auricular en el momento de la ablación (se aleatorizaron a los 30 minutos cuando pasaron a ritmo sinusal), mientras que los 20 restantes se encontraban con ritmo sinusal; sin embargo, este hecho no incidió sobre los resultados. Las concentraciones medias a los 80 minutos de la infusión fueron de 7.96 ± 2.38 µmol/l para AZD0837, 1.26 ± 0.39 µmol/l para AR-H069927 y 0.35 ± 0.14 µmol/l para AR-H067637, y se mantuvieron estables hasta el final del estudio.

Respecto de la conducción cardíaca, no se observaron efectos sobre el ancho del QRS en los 3 puntos de tiempo estudiados (60, 80 y 90 minutos del inicio de la infusión). El cambio máximo individual promedio observado respecto del basal fue de 1.3 ms en el grupo de tratamiento activo. No se apreciaron cambios de importancia en la conducción cardíaca, excepto un incremento > 5 ms en el intervalo PR a los 90 minutos de infusión en el grupo que recibió AZD0837, mientras que en el grupo placebo se observó una disminución de -3 ms en el mismo período de tiempo.

No se observaron modificaciones en la refractariedad; los cambios verificados en el PREV y el PREA estuvieron muy por debajo del límite preestablecido. En relación con la repolarización, no se constató prolongación del QTc > 60 ms en los pacientes que recibieron la droga experimental, pero sí en uno de los asignados a placebo; tampoco se observaron modificaciones del QTtop, QTend o QTtop-QTend.

Se registraron pocos efectos adversos. Un sujeto en el grupo de AZD0837 presentó dos efectos adversos graves, primero una bradicardia sinusal 6 horas después de la infusión, y luego un descenso de los niveles de hemoglobina a 113 g/l. Estos eventos motivaron una internación prolongada y se interpretaron como consecuencia de un aleteo auricular de muy larga evolución tratado con beta bloqueantes antes de la ablación, sin relación causal con la droga en investigación. Por otra parte, 5 pacientes presentaron valores de tiempo de tromboplastina parcial activado superiores a los de referencia luego de 4 horas de la infusión de AZD0837.

Discusión

La administración intravenosa de AZD0837 no produjo alteraciones a nivel de la conducción, repolarización y refractariedad cardíacas en pacientes con aleteo auricular. Cabe destacar que los 10 sujetos que presentaban aleteo auricular mostraron el mismo comportamiento que los que se encontraban en ritmo sinusal, pese a que se estima que la exposición durante un período prolongado a frecuencias cercanas a los 280 latidos/minuto induce un proceso de remodelación electromecánica. Las concentraciones plasmáticas estables alcanzadas por el AZD0837 y el AR-H69927 correspondieron a las concentraciones máximas a las que se someten los pacientes con aleteo auricular en otros estudios clínicos, mientras que las obtenidas con AR-H067637 fueron algo inferiores a las esperadas, si bien se mantuvieron dentro del rango terapéutico.

Los autores señalan que éste es el primer ensayo en que se realizan estudios electrofisiológicos invasivos en seres humanos durante la exposición a un agente antitrombótico, aunque durante la fase de aprobación regulatoria de otras drogas emparentadas no se apreciaron modificaciones del intervalo QT, del PR ni del ancho del QRS en el ECG.

La administración intravenosa de AZD0837 mostró un perfil de seguridad adecuado y buena tolerabilidad; no indujo alteraciones en la conducción, refractariedad o repolarización cardíacas, tanto durante el ritmo sinusal como bajo estimulación auricular o ventricular.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología