El Intervalo QT luego de la Administración de Dosis Repetidas de Loxapina

• TITULO : El Intervalo QT luego de la Administración de Dosis Repetidas de Loxapina
• AUTOR : Cassella J, Spyker D, Yeung P
• TITULO ORIGINAL : A Randomized, Placebo-Controlled Repeat-Dose Thorough QT Study of Inhaled Loxapine in Healthy Volunteers
• CITA : International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 53(11): 963-971, Nov 2015
• MICRO : El presente ensayo aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y con controlador activo demostró que dos dosis de 10 mg de loxapina por vía inhalatoria no se asocian con la prolongación del intervalo QT corregido en individuos sanos.

Introducción

La loxapina es un psicofármaco que provoca propiedades antipsicóticas típicas y atípicas, como el bloqueo de los receptores D2 y D3 y 5-HT2A, respectivamente. Este compuesto ha cobrado relevancia recientemente debido a una nueva formulación para su uso por vía inhalatoria, variante que demostró ser eficaz en el tratamiento de la agitación en los pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar. Alrededor del 90% de la dosis alcanza la circulación sistémica, con concentraciones plasmáticas máximas a los 2 minutos y los primeros efectos son evidentes a los 10 minutos. Si bien la loxapina fue utilizada por más de 40 años, se sabe poco acerca de sus efectos sobre la repolarización cardíaca. En general, los antipsicóticos se han asociado con la aparición de torsades de pointes (TdP), una arritmia ventricular potencialmente mortal. Uno de los principales factores de riesgo para la aparición de TdP es la prolongación del intervalo QT corregido (QTc) en el electrocardiograma (ECG). La relación de los antipsicóticos con este fenómeno aún no fue establecida, pero se hallaron diferencias considerables entre los distintos fármacos disponibles. En este contexto, según los investigadores es necesario estudiar los efectos de la loxapina sobre la conducción cardíaca.

El presente fue un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, con controlador activo y placebo y de diseño cruzado que evaluó los efectos de la loxapina inhalatoria en el intervalo QTc en individuos sanos luego de dos dosis separadas por un intervalo de 2 horas.

Métodos

El protocolo se llevó a cabo en un centro de investigación situado en Holanda. Consistió en un ensayo clínico, aleatorizado, en fase I, efectuado a doble ciego, controlado con placebo y un agente activo, con múltiples dosis y de diseño cruzado. Los participantes fueron voluntarios sanos de ambos sexos, con edades entre los 18 y 65 años, con buena salud general. Fueron excluidas del estudio las personas que consumían más de 5 tazas de café por día, que hubieran fumado en los últimos 30 días anteriores a la inclusión del estudio, con resultados positivos para alcohol cotinina o drogas adictivas en el análisis de orina, con enfermedades o tratamientos asociados con la aparición de broncoespasmos, signos o síntomas respiratorios agudos, alteraciones en el ECG o antecedentes de enfermedades cardiovasculares o neurológicas.

Los participantes recibieron los tratamientos siguientes: el primero consistió en dos dosis de 10 mg de loxapina inhalatoria, con 2 horas de diferencia, seguida por una dosis de placebo, por vía oral. El segundo tratamiento estuvo compuesto por dos dosis de placebo inhalatorio, separadas por 2 horas, seguidas por una dosis de placebo, por vía oral. Por último, el tercer tratamiento incluyó dos dosis de placebo inhalatorio, separadas por 2 horas, seguidas de una dosis de 400 mg de moxifloxacina por vía oral (dosis que prolonga el intervalo QTc). Todos los sujetos recibieron las tres alternativas según una secuencia generada al azar, con 3 días de reposo farmacológico entre cada opción.

El criterio principal de valoración fue la diferencia del intervalo QTc de cada individuo (ΔQTcI), tomada entre los valores del QTc tras recibir loxapina frente al intervalo QTc luego de la administraciσn de placebo, en distintos períodos. Se estableció un punto de corte de 10 milisegundos o más de variación en cualquier punto del seguimiento. Asimismo, se analizaron los porcentajes de individuos con intervalos QTc por encima de determinados valores, como 450, 480 o 500 milisegundos (se consideraron normales intervalos QTc de 450 mseg o menos en los hombres y de 470 mseg o menos en las mujeres). Para la evaluación del intervalo QTc se efectuaron estudios de Holter entre los 45 minutos y 22 horas posteriores a la administración de la segunda dosis. También, se registraron los eventos adversos y se realizó un seguimiento clínico y de laboratorio de cada participante. Por último, se registraron las concentraciones plasmáticas de loxapina y su metabolito 8-hidroxiloxapina (8-OH-loxapina).

Resultados

Sesenta individuos recibieron al menos una dosis de loxapina y fueron incluidos en los análisis de seguridad. Cuarenta y cuatro de estos aportaron datos al análisis de los ECG posteriores a la administración de loxapina y placebo. La edad promedio de los participantes fue de 33.8 años; el 51.7% era de sexo masculino; el 88% de raza blanca y el 73.3% nunca había fumado.

La ΔQTcI entre los ECG posteriores a la administraciσn de loxapina y placebo nunca superσ los 10 milisegundos; la diferencia más amplia fue de 6.31 milisegundos a los 5 minutos de la segunda dosis. No obstante, la ΔQTcI posterior a haber recibido placebo o moxifloxacina sν superσ los 10 milisegundos en varios puntos del análisis, lo que demostró la sensibilidad del método.

Respecto de la farmacocinética de la loxapina, esta es rápidamente absorbida en la mucosa pulmonar, con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima de 0.03 hora luego de la primera dosis y el mismo luego de la segunda. Las concentraciones plasmáticas máximas de la 8-OH-loxapina fueron mucho menores que las de la droga madre. La vida media de la loxapina fue de 8.96 horas, mientras que su metabolito principal tuvo un valor promedio de 18.6 horas.

El análisis estadístico demostró una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas de loxapina y la ΔQTcI, aunque el valor máximo hallado fue de 4.6 milisegundos. No se observó una correlación significativa con las concentraciones de la 8-OH-loxapina.

El fármaco fue seguro. No se registraron muertes durante el estudio. Una persona presentó una crisis oculógira asociada con la loxapina, pero este efecto adverso grave se resolvió a las 9 horas. Los eventos adversos más frecuentes fueron la sedación, la fatiga, los mareos, la disgeusia y la somnolencia. No se informaron reacciones adversas respiratorias.

Discusión

El presente estudio demostró que, en individuos sanos, dos dosis de 10 mg de loxapina por vía inhalatoria no causan una prolongación significativa del intervalo QTc. Estos hallazgos fueron validados por la comparación con moxifloxacina que sí se asoció con el aumento en el intervalo QTc en comparación con el placebo. Asimismo, el uso de dos dosis de 10 mg confirmó lo descripto en un trabajo anterior, que no halló reacciones adversas a este nivel con una única dosis de 10 mg de loxapina. Además, no se encontró una relación entre la presencia de metabolitos de la loxapina y la prolongación del QTc, como tampoco efectos adversos a nivel respiratorio.

Conclusiones

El presente ensayo aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y con controlador activo demostró que dos dosis de 10 mg de loxapina por vía inhalatoria no se asocian con la prolongación del intervalo QTc en individuos sanos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría