El Ipilimumab en el Tratamiento del Melanoma Avanzado

• AUTOR : Sanford M
• TITULO ORIGINAL : Ipilimumab: In Previously Treated Patients with Advanced Melanoma
• CITA : Biodrugs 26(3):185-193, 2012
• MICRO : Prueban la eficacia y la tolerabilidad del ipilimumab intravenoso en el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico.

Introducción

El melanoma es un tipo de cáncer que afecta a hombres y mujeres por igual, y es la forma más letal de cáncer cutáneo. La cirugía suele ser curativa, sobre todo cuando la enfermedad aún no se ha diseminado, ni invadido planos profundos. La tasa de supervivencia a los 10 años para el melanoma metastásico es del 10%. Entre los factores pronósticos negativos, se encuentran el sitio de las metástasis a distancia, la edad, el sexo masculino, el número de metástasis, niveles elevados de LDH, la hipoalbuminemia, y la neutrofilia y la leucocitosis previas al tratamiento.

Para los melanomas avanzados irresecables, existe una variedad de tratamientos sistémicos, como las drogas citotóxicas y la inmunoterapia, solas o combinadas.

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal recombinante que bloquea la unión del antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4) con sus ligandos, lo que revierte la inhibición de las células T.

El objetico del presente estudio es analizar la eficacia y la tolerabilidad del ipilimumab intravenoso en dosis de 3 mg/kg, en pacientes con melanoma avanzado. Para ello, los autores realizaron una revisión de los artículos publicados, mediante consulta de las bases de datos de MEDLINE y EMBASE.

Perfil farmacodinámico

Las características farmacodinámicas del ipilimumab fueron analizadas en estudios en fases II y III, análisis agrupados en estudios fase II y estudios farmacogenéticos.

Su mecanismo de acción es a través del bloqueo de la señal inhibitoria del CTLA-4, factor que mantiene la homeostasis inmunológica y que regula negativamente la activación y proliferación de las células T. Por lo tanto, el ipilimumab produce la proliferación y activación de las células T citotóxicas que penetran en el tumor provocando la muerte de las células tumorales. En estudios previos, se ha observado un incremento en los niveles de células T CD4+ y CD8+, en los pacientes tratados con el anticuerpo, lo que puede reflejar una respuesta citotóxica intratumoral.

El ipilimumab afecta la inmunidad de la mucosa gastrointestinal. Un tercio de los pacientes tratados con dosis por encima de las recomendadas experimentaron diarrea grado 2 o más. Los cambios inflamatorios secundarios incluyen la infiltración de la mucosa con células inflamatorias, el aumento de la calprotectina fecal proveniente principalmente de los neutrófilos que han invadido la mucosa y niveles alterados de anticuerpos plasmáticos contra la flora entérica.

Las reacciones inmunológicas adversas al ipilimumab se asocian con respuestas positivas al tratamiento. Varios marcadores inmunofenotípicos de los linfocitos T resultan útiles como marcadores de los efectos clínicos de la droga. En un estudio retrospectivo, se observó que el marcador inmunofluorescente Ki-67 aumentaba significativamente en los CD4+ y CD8+ de los pacientes tratados con ipilimumab. También, se observó un incremento del coestimulador de linfocitos T inducibles y de la molécula GATA3 reguladora de la polarización. La intensidad en la fluorescencia media de la granzima B y el porcentaje de expresión en las células CD8+ fueron mayores, mientras que la intensidad de la fluorescencia de la eomesodermina y el porcentaje de expresión en los CD8+ fueron menores. Esto último se asoció a tasas de supervivencia libre de enfermedad más prolongadas.

Perfil farmacocinético

En pacientes con melanoma avanzado, el máximo de concentración plasmática de ipilimumab, en un rango de dosis de 0.3 a 10 mg/kg, fue proporcional a ésta, y a la tercera dosis se alcanzaron concentraciones estables. Su volumen de distribución es de 7.2 l, su depuración sistémica de 15.3 ml/h y su vida media de 14.7 días. Su depuración aumenta proporcionalmente al peso corporal. El sexo, la edad, la presencia de anticuerpos específicos, el uso concomitante de budesonida o la quimioterapia previa no afectaron su depuración plasmática. Su farmacocinética no se vio alterada por la insuficiencia hepática.

No se requiere ajustar la dosis cuando se la combina con paclitaxel más carboplatino o dacarbazina.

Eficacia terapéutica

Un estudio en fase III aleatorizado, a doble ciego (NCT00094653), incluyó a pacientes con melanoma en estadios III o IV que previamente habían recibido dacarbazina, temozolamida, fotemustina, carboplatino o interleuquina 2. Los 28 días previos al estudio no debían haber recibido tratamiento sistémico.

Se los dividió aleatoriamente en 3 grupos para recibir 3mg/kg de ipilimumab cada 3 semanas, por un máximo de 4 ciclos más vacuna del péptido gp100, la misma dosis de ipilimumab más placebo o vacuna del péptido gp100 más placebo.

El uso de ipilimumab, con vacuna o sin ésta, se asoció con tasas de supervivencia mayores que la vacuna más el placebo. La supervivencia media para el grupo de ipilimumab más vacuna fue de 10 meses, contra 6.4 meses en el grupo de vacuna más placebo y 10.1 en el de ipilimumab más placebo.

No se observaron beneficios adicionales en la combinación del ipilimumab con la vacuna, ya que no hubo diferencias en la supervivencia global.

El ipilimumab más placebo se asoció con una disminución del riesgo de progresión del 36% contra 19% con la combinación de ipilimumab más vacuna.

Respecto de la mejor respuesta global parcial o completa, en el grupo ipilimumab más placebo fue significativamente mayor que en el grupo de tratamiento combinado. De acuerdo con un análisis retrospectivo de los resultados, los corticosteroides sistémicos no alteraron la respuesta al tratamiento.

Tolerabilidad

En un ensayo en fase III en el que se analizó el perfil de tolerabilidad del ipilimumab a dosis de 3 mg/kg en pacientes con melanoma avanzado, los efectos adversos observados con mayor frecuencia fueron fatiga, diarrea, náuseas, disminución del apetito, vómitos, constipación y pirexia.

Las complicaciones inmunológicas se observaron en un 58.2% de los pacientes que recibieron ipilimumab más vacuna, y en el 61.1% de quienes recibieron el agente más placebo, y consistieron en trastornos cutáneos (prurito, rash y vitiligo) y gastrointestinales (diarrea y colitis). El más común fue la diarrea (30.3% y 27.5%, respectivamente).

Durante el estudio se reportaron 14 defunciones relacionadas con el tratamiento, 7 de las cuales se debieron a alteraciones inmunológicas.

Los efectos adversos residuales a largo plazo se observaron en 94 pacientes y fueron reacciones en el sitio de inyección, vitíligo, alteraciones endocrinas que requirieron tratamiento hormonal de reemplazo y diarrea/colitis.

La combinación de ipilimumab con vacunas que protejan la inmunidad, pueden disminuir el nivel de bloqueo del CTLA-4, lo que reduce el riesgo de aparición de eventos adversos inmunológicos, sin disminuir la eficacia terapéutica del fármaco.

Dosis y administración

La dosis intravenosa de ipilimumab recomendada para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado es de 3 mg/kg cada 3 semanas, por un máximo de 4 ciclos.

No se debe utilizar en pacientes menores de 18 años, ya que no se conoce su perfil de seguridad en este grupo. Los autores del presente artículo recomiendan consultar los protocolos terapéuticos locales, principalmente al momento de considerar la suspensión del tratamiento debida a los efectos adversos y respecto de su uso en poblaciones especiales.

Conclusión

En Europa y Estados Unidos, el ipilimumab se indica para el tratamiento de melanoma avanzado, metastásico o irresecable. Estudios aleatorizados demostraron que las dosis recomendadas de ipilimumab más placebo mejoraron significativamente la supervivencia global. No se observaron beneficios terapéuticos con la combinación del ipilimumab con la vacuna del péptido gp100. Los efectos adversos más importantes fueron consecuencia de las alteraciones inmunológicas secundarias e incluyeron diarrea y colitis.

Ref : DERMA, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología - Oncología