El Levetiracetam es un Antiepiléptico Util para el Tratamiento de Niños y Adultos con Epilepsia

• AUTOR : Lyseng-Williamson K
• TITULO ORIGINAL : Levetiracetam: A Review of its Use in Epilepsy
• CITA : Drugs 71(4):489-514, 2011
• MICRO : El levetiracetam es una droga antiepiléptica de amplio espectro, eficaz para lograr el control de las crisis de origen parcial, tanto en adultos como en niños, con generalización secundaria o sin ella.

Introducción y objetivos

Se estima que 3.5 millones de individuos presentan epilepsia por año. El tratamiento de estos pacientes consiste en la administración de drogas antiepilépticas (DAE). Dada la asociación entre la epilepsia y el aumento de la morbimortalidad, es importante contar con estrategias terapéuticas satisfactorias. A la hora de elegir la DAE a administrar deben considerarse las características de la enfermedad y de los pacientes. Lamentablemente, más del 30% de los pacientes epilépticos presenta resistencia a la farmacoterapia; en estos casos, es necesario combinar diferentes DAE y, aun así, algunos pacientes no logran el control adecuado de las crisis.

El levetiracetam es una DAE de amplio espectro. En el presente estudio se evaluaron las características farmacológicas y la eficacia y tolerabilidad de la formulación de liberación inmediata de levetiracetam en pacientes epilépticos.

Farmacología del levetiracetam

El mecanismo de acción del levetiracetam no se conoce en profundidad. Se propuso la importancia de diferentes mecanismos de acción. En primer lugar, se destaca la modulación de la exocitosis de las vesículas sinápticas mediante su unión a la proteína de la vesícula sináptica tipo 2A (SV2A). El nivel de afinidad por esta proteína se correlaciona con la potencia para controlar las crisis. Otros mecanismos de acción consisten en la disminución de la liberación de calcio a partir de depósitos intracelulares, la inhibición parcial de los canales de calcio tipo N y la estabilización de los receptores GABA_A disfuncionales. Finalmente, la droga inhibe la sincronización neuronal excesiva. Estos mecanismos de acción difieren del resto de las DAE y otorgan un amplio espectro de actividad antiepiléptica al levetiracetam.

Este fármaco tiene una farmacocinética lineal. Luego de su administración por vía oral, se absorbe en forma rápida y casi completa, con una biodisponibilidad relativa cercana al 100%. El estado estacionario se alcanza a las 48 horas de tratamiento. El tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima de levetiracetam es de aproximadamente una hora en ausencia de alimentos; no obstante, la toma junto con las comidas no afecta significativamente la absorción de la droga. El volumen aparente de distribución del levetiracetam es de 0.5 a 0.70 l/kg y su unión a proteínas plasmáticas no supera el 10%. El metabolismo del levetiracetam es limitado, consiste principalmente en reacciones de hidrólisis que tienen lugar en diferentes tejidos y genera un metabolito activo. La droga no es metabolizada significativamente por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP450) ni afecta la actividad de las isoenzimas en forma relevante. La eliminación del levetiracetam tiene lugar principalmente por vía renal. La vida media de eliminación se aproxima a las 7 horas. No existen diferencias significativas entre los pacientes adultos y la población pediátrica respecto de la farmacocinética del levetiracetam. En pacientes con insuficiencia renal grave, la depuración del fármaco se encuentra disminuida, con lo cual aumenta la exposición a la droga; en estos casos es necesario ajustar la dosis. La insuficiencia hepática grave también aumenta la exposición al levetiracetam, aunque en general estos pacientes presentan insuficiencia renal simultánea. El levetiracetam tiene un bajo potencial de interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con otras DAE.

Eficacia terapéutica

El empleo de levetiracetam como adyuvante del tratamiento de los pacientes adultos con crisis parciales refractarias fue evaluado en diferentes estudios. La administración de 1 000 mg a 3 000 mg de la droga permitió una disminución significativa de la frecuencia de las crisis y se asoció con un nivel significativamente superior de respuesta terapéutica en comparación con el placebo. La ausencia completa de crisis fue superior ante el tratamiento con 3 000 mg/día de levetiracetam; en cambio, no pudo alcanzarse ante el empleo de dosis menores. Las diferencias significativas entre la droga y el placebo, en cuanto a la frecuencia semanal de crisis, fueron observadas desde las 2 primeras semanas de tratamiento y se mantuvieron durante los estudios. El control de las crisis y la respuesta terapéutica fueron crecientes a medida que aumentó la dosis de levetiracetam. Los resultados de estudios a largo plazo permiten indicar que el tratamiento con levetiracetam se asocia con el control de las crisis a largo plazo. Además, el empleo adyuvante de levetiracetam permitió mejorar la calidad de vida relacionada con la salud y la gravedad general de la enfermedad, mejoría que se asoció con la respuesta al tratamiento.

La eficacia del levetiracetam también fue evaluada en la población pediátrica. En niños menores de 4 años con crisis parciales refractarias, la administración de este agente en solución oral en dosis específicas para cada edad permitió la disminución significativa de las crisis en comparación con el placebo. El control de las crisis ante el empleo de 20-80 mg/kg/día tuvo lugar durante un período de extensión de hasta 48 semanas. La disminución de la frecuencia semanal de las crisis fue del 56% y la proporción de pacientes que respondió alcanzó el 53.8%. En niños de 4 a 16 años con epilepsia parcial refractaria, la administración de comprimidos de levetiracetam de liberación inmediata generó la disminución significativa de la frecuencia de las crisis. La respuesta terapéutica también fue más frecuente ante el empleo de levetiracetam en comparación con la administración de placebo. Finalmente, la proporción de pacientes libres de crisis ante la administración de levetiracetam o placebo fue 6.9% y 1%, respectivamente.

La eficacia de la monoterapia con levetiracetam fue evaluada en un estudio de comparación frente a la carbamazepina de liberación controlada, efectuado en pacientes con epilepsia de diagnóstico reciente y crisis parciales o tónico clónicas generalizadas (CTCG). El tratamiento con levetiracetam o carbamazepina se asoció con la disminución de la cantidad de pacientes con CTCG sin origen claro. La monoterapia con levetiracetam no fue inferior en comparación con la monoterapia con carbamazepina tanto para controlar las crisis como para mantener a los pacientes asintomáticos.

El empleo de levetiracetam también fue evaluado como adyuvante del tratamiento de los pacientes con epilepsia idiopática generalizada. En pacientes con crisis mioclónicas debidas principalmente a epilepsia mioclónica juvenil que no respondieron a una DAE, la administración complementaria de levetiracetam resultó eficaz para controlar el cuadro clínico. Además, la droga permitió mejorar otros tipos de crisis, como las ausencias y las CTCG. En otro estudio se evaluó el empleo de levetiracetam como adyuvante del tratamiento de los pacientes con CTCG asociadas con epilepsia idiopática generalizada. Los pacientes tenían entre 6 y 65 años y recibían tratamiento con una dosis estable de una o dos DAE. El levetiracetam resultó eficaz y permitió disminuir la frecuencia semanal de crisis en forma significativa en comparación con el placebo. La droga tuvo un rápido comienzo de acción y permitió eliminar las crisis en una proporción significativamente superior de pacientes en comparación con el placebo.

Tolerabilidad

La aparición de eventos adversos es frecuente en pacientes tratados con levetiracetam y otras DAE. En general, estos eventos adversos son leves a moderados. Según los resultados obtenidos en estudios controlados con placebo sobre el empleo adyuvante de levetiracetam en niños y adultos epilépticos, la frecuencia de aparición de al menos un evento adverso no difiere significativamente entre la droga y el placebo. La dosis de levetiracetam no se relacionó con la incidencia de eventos adversos. Los eventos adversos más frecuentes asociados con el empleo de levetiracetam en adultos fueron la astenia, la somnolencia, las infecciones y los mareos. En niños, los cuadros más frecuentes fueron la somnolencia, el daño accidental, la hostilidad, el nerviosismo y la astenia. No se hallaron diferencias de tolerabilidad según el tipo de crisis. La interrupción del tratamiento debida a la aparición de eventos adversos tuvo lugar en hasta el 10.8% de los pacientes tratados con levetiracetam y en el 1.7 al 9.3% de los que recibieron placebo. La frecuencia de eventos adversos graves entre los pacientes tratados con levetiracetam o placebo fue 0% a 4.7% y 1% a 2.7%, respectivamente.

En comparación con la carbamazepina de liberación controlada, el levetiracetam generó una frecuencia significativamente superior de depresión e insomnio, en tanto que la carbamazepina provocó una frecuencia superior de dorsalgia y aumento ponderal. No obstante, no se hallaron diferencias entre ambas drogas en cuanto a la incidencia de la mayoría de los eventos adversos. Los resultados de un estudio abierto efectuado en la comunidad permitieron apreciar que los eventos adversos más frecuentes del levetiracetam observados en la práctica clínica fueron la somnolencia, los mareos, la fatiga, la astenia, las cefaleas, la sedación y las náuseas.

El levetiracetam no afectó el funcionamiento cognitivo al ser administrado en pacientes adultos o en la población pediátrica. De hecho, su administración se asoció con la mejoría del desempeño cognitivo. En cambio, se verificó un empeoramiento del resultado de la Achenbach Child Behavior Checklist (CBCL) correspondiente a la agresividad y la externalización ante el tratamiento con levetiracetam en comparación con la administración de placebo. No obstante, el puntaje de la CBCL vinculado con la realización adecuada de actividades favoreció al levetiracetam. Un efecto adverso muy frecuente del levetiracetam es la somnolencia. A propósito, en un estudio se informó que éste es el único efecto adverso vinculado con el sistema nervioso central cuyo riesgo de aparición es significativamente superior ante el empleo de levetiracetam en comparación con la administración de placebo. La incidencia de afectación del estado de ánimo en pacientes adultos tratados con levetiracetam parece baja. Los síntomas más frecuentes al respecto fueron la depresión, el nerviosismo, la ansiedad y la labilidad afectiva. Otros efectos adversos psiquiátricos vinculados con la administración de levetiracetam incluyen la agitación y la hostilidad. En la población pediátrica, la incidencia de hostilidad, nerviosismo y agitación fue superior ante la administración de levetiracetam en comparación con el empleo de placebo. Debe considerarse que el levetiracetam puede aumentar el riesgo de tendencia suicida.

El levetiracetam no se asoció con un cambio significativo del peso corporal, aunque en algunos estudios se informó que la droga puede generar disminución ponderal. No se informaron casos de hipersensibilidad cutánea grave o afectación significativa de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, los parámetros electroencefalográficos, físicos y neurológicos ante el tratamiento con levetiracetam. Si bien se halló que los pacientes tratados con levetiracetam pueden presentar trastornos de la función hepática, leucopenia, neutropenia, pancreatitis, trombocitopenia y disminución ponderal, no existe información suficiente que permita estimar la incidencia de estos cuadros. Tampoco se cuenta con información que permita evaluar con precisión la seguridad de la droga durante el embarazo.

Papel del levetiracetam para el tratamiento de los pacientes epilépticos

El objetivo del tratamiento de los pacientes epilépticos reside en lograr la desaparición de las crisis con un nivel mínimo de efectos adversos. El levetiracetam es una DAE de amplio espectro que brinda ventajas en comparación con las DAE más antiguas en términos de tolerabilidad, interacciones farmacológicas y esquema de administración. Puede emplearse tanto en la población pediátrica como en pacientes adultos que presentan crisis parciales o epilepsia idiopática generalizada con CTCG o mioclónicas. La droga permite disminuir la frecuencia de las crisis y mejorar la calidad de vida.

A diferencia de otras DAE, el levetiracetam no potencia la actividad de los receptores gabaérgicos ni bloquea los canales de sodio o de calcio. El perfil farmacocinético del levetiracetam es beneficioso en comparación con los agentes más antiguos, ya que incluye absorción rápida, biodisponibilidad oral elevada, eliminación renal y ausencia de interacciones significativas con otras drogas. En consecuencia, su administración no conlleva la necesidad de ajustar la dosis de otras DAE. El levetiracetam puede administrarse en dos tomas diarias, lo cual favorece el cumplimiento terapéutico. No es necesario titular la dosis lentamente ni monitorizar los niveles plasmáticos, ya que su farmacocinética es simple. Además, la droga posee un amplio índice terapéutico y un perfil de seguridad favorable.

El levetiracetam no resultó inferior en comparación con la carbamazepina de liberación controlada. Los índices de respuesta asociados con su administración fueron favorables al compararlo frente al gabapentín y la lamotrigina. Además, presentó una eficacia y un índice de abandono terapéutico similar en comparación con el topiramato y la oxcarbazepina. Más aún, en estudios abiertos a largo plazo, el levetiracetam resultó más eficaz en comparación con el gabapentín, la lamotrigina y el topiramato. Si bien el empleo de levetiracetam se asoció con la aparición de eventos adversos, no se observaron diferencias entre la droga y el placebo respecto de la proporción de pacientes que presentaron al menos un evento adverso vinculado con el tratamiento. Además, la droga fue mejor tolerada que la lamotrigina, el gabapentín y el topiramato. Hasta el momento no se cuenta con información suficiente sobre la rentabilidad del tratamiento con levetiracetam. Esta información permitirá esclarecer el papel de la droga en el contexto del tratamiento de los pacientes epilépticos.

Conclusión

El levetiracetam es una DAE de amplio espectro, eficaz para lograr el control de las crisis tanto en adultos como en niños que presentan crisis de origen parcial con generalización segundaria o sin ella. La droga resulta beneficiosa para la monoterapia de pacientes adultos con crisis parciales o CTCG de inicio reciente y como adyuvante en presencia de epilepsia idiopática generalizada con crisis mioclónicas o CTCG. Además, el levetiracetam permite mejorar la calidad de vida. Su perfil farmacocinético es favorable y no se asocia con interacciones significativas con otros agentes. En general, los eventos adversos asociados con la administración de levetiracetam son leves a moderados. De acuerdo con lo antedicho, el levetiracetam es una DAE útil para el tratamiento de niños y adultos con epilepsia.

Especialidad: Bibliografía - Neurología