El Losartán Previene la Disfunción Endotelial y Aporta Efectos Osteoprotectores en la Osteoporosis

• AUTOR : Rajkumar D, Faitelson A, Ivanov A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparative Evaluation of Enalapril and Losartan in Pharmacological Correction of Experimental Osteoporosis and Fractures of Its Background
• CITA : Journal of Osteoporosis 2013:1-5, Ene 2013
• MICRO : Un estudio realizado en Rusia buscó evaluar la influencia de la intervención con enalapril o losartán en la microcirculación ósea y los procesos de remodelación ósea y su asociación con la osteoporosis.

Introducción

El flujo sanguíneo cumple una importante función en la remodelación ósea y en el proceso regenerativo y de reparación del tejido óseo. Dado que los microvasos óseos están compuestos únicamente de endotelio, es este quien intermedia el metabolismo humoral de los osteoblastos, los osteoclastos y la sangre. No existen al momento estudios que tengan como objetivo farmacológico para el tratamiento de la osteoporosis al endotelio. Según los autores, la disfunción endotelial es una de las causas de la disminución del suministro de sangre a nivel óseo. Los efectos negativos a nivel microcirculatorio serían los responsables de los trastornos de formación ósea y reparación que conllevan a la osteoporosis.
El aumento en la frecuencia de osteoporosis y las complicaciones que la acompañan demostraría que no hay actualmente un método de tratamiento y prevención confiables.
El objetivo del presente estudio fue evaluar qué propiedad osteoprotectora tiene el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina enalapril, y el bloqueante de los receptores de angiotensina losartán, en un modelo experimental de osteoporosis y fracturas asociadas con esta entidad.

Materiales y métodos

 

La muestra se compuso de 222 ratas Wistar hembras divididas en 8 grupos: control, posooforectomizadas, posooforectomizadas con administración intragástrica de enalapril 0.5 mg/kg durante 8 semanas, postovarectomizadas con administración intragástrica de losartán 6 mg/kg durante 8 semanas, animales intactos luego de osteotomía de metáfisis proximal de fémur, animales ooforectomizados 8 semanas después de la fractura proximal de la metáfisis de fémur, animales ooforectomizados con administración intragástrica de enalapril 0.5 mg/kg a las 8 semanas de la fractura de la metáfisis femoral y animales ooforectomizados con administración de losartán 6 mg/kg a las 8 semanas de la fractura de la metáfisis femoral.
La ooforectomía bilateral se asocia con osteoporosis sistémica. Para confirmar este hallazgo y evaluar la efectividad de la droga 8 semanas después de la ooforectomía, se realizó una histomorfometría ósea. Para estudiar el efecto osteoprotector fueron seleccionadas drogas con un importante efecto protector del endotelio, enalapril 0.5 mg/kg y losartán 6 mg/kg, administradas intragástricamente una vez al día en una suspensión al 1%.
Durante las 8 semanas posooforectomía, en los cuatro grupos de animales se realizó la osteotomía transversa de la metáfisis proximal del fémur y, luego de la remodelación, se intervino con fijación intramedular. Los resultados de la consolidación de la fractura fueron evaluados visual y radiográficamente a las 4 semanas.

Resultados y discusión

 

Los resultados de la flujometría por Doppler láser permitió establecer como hallazgo el nivel de microcirculación significativamente menor en el tejido óseo de las ratas a las 8 semanas de la ooforectomía, de 61.5 + 3.7 unidades de perfusión (UP), en comparación con los animales intactos, con 100.5 + 4.4 UP.
Además, se encontró que en el grupo de ratas tratadas con enalapril 0.5 mg/kg, los valores fueron de 93.3 + 4.4 UP, y que los animales en tratamiento con losartán 6 mg/kg tuvieron valores de 100.0 + 2.3 UP. Estos resultados sugerirían que estas drogas son eficaces en la prevención de la disminución del flujo sanguíneo local a nivel óseo femoral luego de la ooforectomía. Con el fin de confirmar el papel de la disfunción endotelial en la aparición del trastorno de la microcirculación local, se calculó el coeficiente de disfunción endotelial tomando como datos los obtenidos mediante flujometría por Doppler láser.
En respuesta a esto, la administración sistémica de acetilcolina y nitroprusiato de sodio demostraron una disminución de la microcirculación, con posterior normalización de los parámetros de flujo sanguíneo.
En el grupo de animales intactos, el coeficiente de disfunción endotelial fue de 1.3 + 0.2. En el grupo de ratas con osteoporosis, el coeficiente de disfunción endotelial fue de 2.4 + 0.2. Estos resultados indicarían la aparición de cambios y sería una evidencia de la disfunción endotelial en microvasos óseos luego de la ooforectomía. El coeficiente de disfunción endotelial en ratas tratadas con los fármacos en estudio se redujo a 1.6 + 0.1 para el enalapril y de 1.5 + 0.2 para el losartán.
Los cambios osteoporóticos en los huesos fueron confirmados histológicamente en todas las ratas, 9 semanas después de la ooforectomía; además, se demostró la disminución del grosor de las trabéculas óseas y el aumento en el espacio intertrabecular, hallazgo que también fue observado en los preparados histológicos de microfracturas a nivel del hueso trabecular.
La aparición de microfracturas se determinó por la formación de tejido conectivo a nivel de la zona de la fractura trabecular.
Se realizaron evaluaciones por microscopia e histomorfometría en secciones del fémur de ratas bajo tratamiento con los fármacos en estudio, y no se revelaron microfracturas trabeculares.
Con respecto al estudio de los indicadores individuales de microcirculación y el espesor promedio de las trabéculas a nivel de las metáfisis proximales del fémur de todos los grupos de animales, se prestó atención a la presencia de cierta relación entre estos dos parámetros. Para confirmar la existencia de esta posible asociación se calculó el coeficiente de correlación de Pearson, con la medición del nivel de microcirculación y el promedio del espesor óseo trabecular.
Asimismo, para la comparación de los grupos pareados en la cohorte, se realizó un diagrama de puntos sobre el espesor del hueso a nivel de la microcirculación regional.
Los resultados obtenidos fueron: en el grupo de animales intactos, r = 0.7; en el grupo de ratas con osteoporosis, r = 0.6; en las hembras en tratamiento con enalapril, r = 0.4, y en el grupo con losartán, r = 0.8. Estos resultados indicarían una relación directa entre el nivel de microcirculación y el promedio del espesor óseo trabecular en la metáfisis proximal del fémur de las ratas de todos los grupos.
Los resultados del estudio de flujometría Doppler láser reveló, en las ratas con fracturas experimentales, que la consolidación de fracturas en el contexto de osteoporosis generalizada tiene un promedio de microcirculación de callo óseo de 69.7 + 5.9 UP, lo que sería significativamente menor que en las ratas sin osteoporosis, con 87.6 + 6.3 UP.
En los animales en tratamiento con enalapril, el promedio de microcirculación fue registrado en niveles mayores que el promedio de aquellos con fractura femoral sin osteoporosis, con 102.2 + 5.4 UP. Sin embargo, el promedio de los valores de microcirculación en la zona de fractura en ratas tratadas con losartán fue de 123.1 + 5.0 UP, un valor significativamente mayor que el de aquellas con fractura femoral sin osteoporosis y mayor que en las ratas en tratamiento con enalapril.
Con el análisis de los resultados de la consolidación de las fracturas luego de 4 semanas de la osteotomía se observó que, en los animales intactos, las fracturas no unidas se presentaron en 4 casos, mientras que en las ratas con osteoporosis fueron 8 casos de 20.
En ratas con tratamiento con enalapril solo hubo una fractura no unida, mientras que en el grupo con losartán no hubo fracturas no unidas. En función de esto, la consolidación de las fracturas osteoporóticas en la metáfisis proximal del fémur en ratas ovarectomizadas ocurrió frente al déficit circulatorio en la región de la fractura, por lo que se asocia casi indudablemente con un impacto negativo en los resultados de unión de fractura. A partir de esto, se considera que la terapia con enalapril y losartán en un período de 12 semanas luego de la ooforectomía, demostraría un aumento en la microcirculación en la región de fractura de la metáfisis proximal de fémur en ratas. Los fármacos habrían aumentado significativamente la frecuencia de consolidación en las fracturas experimentales.

Conclusión

Los autores concluyen que, ocho semanas después de la ooforectomía en ratas, aparece disfunción endotelial de vasos de la microcirculación en el tejido óseo, con un deterioro significativo del 40% el flujo vascular regional. Como consecuencia de ello se produce una disminución de las trabéculas óseas (promedio de 39.4%) y un aumento de las microfracturas, lo que genera osteoporosis.
Por otro lado, el enalapril, en dosis de 0.5 mg/kg, y el losartán, en dosis de 6 mg/kg, previenen eficazmente la disminución en la microcirculación regional ósea, lo que permite el soporte de los procesos de remodelación ósea en la osteoporosis. El losartán tendría un efecto osteoprotector mayor que el enalapril. Comparativamente, la consolidación de fracturas osteoporóticas experimentales de la metáfisis proximal del fémur, en relación con las fracturas similares en ratas sin osteoporosis, demostraría una disminución del 20% en la microcirculación, lo cual afectaría negativamente el resultado de la consolidación de las fracturas.
Finalmente, tanto el enalapril como el losartán aumentan el flujo de la microcirculación en la región de la fractura proximal de la metáfisis femoral, además de incrementar el número de casos de consolidación positivos. Según los investigadores, el losartán tendría un efecto superior en la microcirculación al del enalapril.

Ref : FARMA, CARDIO, ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología