El Manejo Y Enfoque De La Diabetes Tipo 2 En Un Modelo Computarizado

• AUTOR : Bagust A, Evans M, Beale S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Model of Long-Term Metabolic Progression of Type 2 Diabetes Mellitus for Evaluating Treatment Strategies
• CITA : Pharmacoeconomics 24(Supl. 1):5-19, 2006
• MICRO : Un modelo integrado de comparación de efectos de las intervenciones más frecuentes en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 revela similitudes y discrepancias; sin embargo, se reproducen los beneficios obtenidos en la mayoría de los estudios clínicos con las modificaciones en el estilo de vida y los agentes hipoglucemiantes orales o la insulina. Una guía única no siempre sería válida.

Introducción

Aunque los modelos computarizados de metabolismo en diabetes (DBT) tienen larga historia, por lo general intentaron reproducir el metabolismo de los hidratos de carbono a corto plazo. Sin embargo, en los últimos años, la comunidad médica y económica necesita cada vez más disponer de información acerca de la progresión de la DBT y de sus complicaciones a largo plazo. Para ello se crearon modelos que combinan información epidemiológica y de observación obtenida de estudios clínicos esenciales, tales como el Diabetes Control and Complications Trial y el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Estos nuevos modelos incorporan representaciones estáticas de factores de riesgo principales y de marcadores metabólicos pero no resultan de gran utilidad para reflejar las tendencias de la historia natural de la enfermedad ni de las modificaciones que pueden atribuirse al tratamiento en períodos prolongados. El modelo previamente descrito por los autores –Diabetes Decision Analysis and Complications type 2 (DiDACT)- es un ejemplo descriptivo y epidemiológico; no obstante, no brinda información predictiva, dado que no contempla el envejecimiento de los pacientes y la progresión natural de la enfermedad. Por este motivo, los expertos decidieron desarrollar un nuevo modelo metabólico que refleje la historia natural de la DBT mellitus tipo 2 (DBT2) a lo largo de la vida mediante la formación de grupos dinámicos de factores de riesgo en combinación con diversas estrategias de tratamiento. En este contexto sería más fácil una evaluación de los efectos de varias intervenciones en el proceso metabólico subyacente y la estimación de diversos factores de riesgo cardiovascular de manera tal de poder establecer en forma más segura los beneficios potenciales de los distintos tratamientos disponibles.

En este artículo, los autores describen la forma en que se configuró y ajustó este modelo matemático computarizado, cuyo objetivo principal consistió en analizar su aplicación sobre 4 opciones tradicionales que aún hoy representan las estrategias esenciales de terapia: dieta y ejercicio, sulfonilureas, metformina e insulina.

Métodos

La DBT2 es un trastorno metabólico complejo que incluye numerosas alteraciones de los mecanismos fisiológicos, algunas de las cuales se incorporaron en el modelo y otras no. La insensibilidad a la insulina y la alteración progresiva de la función de las células beta del páncreas se consideraron los defectos principales para la definición de hiperglucemia. De hecho, añaden los autores, la insensibilidad a la insulina por lo general precede a la hiperglucemia en varios años y parece ser un factor de riesgo independiente de eventos cardiovasculares en pacientes con DBT clínica y sin ella. Si bien la secreción de insulina aumenta en la medida que se agrava la falta de sensibilidad a la insulina, la transición de tolerancia normal a la glucosa a intolerancia a la glucosa y a DBT2 se asocia con declinación de la respuesta de secreción de insulina, un trastorno que continúa inclusive después del diagnóstico de la enfermedad. En el modelo se incluyen diversas variables que se relacionan en forma directa o indirecta con la insensibilidad a la insulina o con la función de las células beta, por ejemplo la obesidad, las modificaciones en el peso corporal, la dislipidemia (fundamentalmente aquélla que se caracteriza por baja concentración de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad [HDLc, high-density lipoprotein cholesterol] y niveles altos de triglicéridos) y la hipertensión. En cambio, otros factores -aunque muy importantes- no pudieron incorporarse en el modelo por falta de datos suficientes (control de glucemia posprandial y mediciones de función plaquetaria y endotelial).

El modelo se implementó bajo Excel 2000 y se conectó con el modelo DIiDACT previamente señalado. El eje central del control de la glucemia es una adaptación de la homeostasis no lineal del modelo metabólico de homeostasis (HOMA), que representa el estado de equilibrio entre la sensibilidad a la insulina y la funcionalidad de las células beta del páncreas según los valores observados de glucemia en ayunas (FPG [fasting plasma glucose]) y de insulinemia. El modelo opera mediante interacciones que incluyen el peso corporal (como índice de masa corporal [IMC]), la FPG, la insulinemia y la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Luego, los resultados influyen en el perfil de lípidos, en la presión arterial (PA) sistólica y en la PA diastólica. La dependencia interactiva natural de las mediciones clínicas que se capturan en el modelo HOMA genera una cascada de ajustes en otras variables que pueden confundirse con efectos independientes. Los valores del modelo se calculan cada 6 meses a partir del momento del diagnóstico, en virtud de los estudios que mostraron la estabilización que aparece después de los cambios en el estilo de vida o luego del inicio del tratamiento. El modelo genera estimaciones centrales para todas las variables en una cohorte de individuos en categorías de 5 años. Las tendencias a largo plazo en términos de sensibilidad a la insulina y función de células beta se obtuvieron de los resultados del estudio de seguimiento del Belfast Diet Study (BDS). Para otras relaciones se efectuaron análisis de regresión diversos con datos del Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) con estandarización según edad, sexo, tabaquismo y origen étnico. Se efectuaron ecuaciones separadas para individuos con DBT y sin ella de forma tal de poder predecir, en el modelo económico, la importancia de las complicaciones macrovasculares.

El efecto de las distintas intervenciones se cuantificó en un proceso de 3 fases. Los autores señalan que algunas estrategias terapéuticas modifican la sensibilidad a la insulina (%S) o la funcionalidad de las células beta (%B) y alteran la relación entre FPG/HbA1c e insulina con efectos secundarios sobre el IMC y sobre la sensibilidad y la secreción de insulina. Cada intervención se representa mediante un perfil de efectos esperados según la bibliografía disponible; también se considera la influencia de cambios dietéticos sostenidos (reducción en la ingesta de hidratos de carbono y de calorías) según datos del BDS y del UKPDS.

El modelo abarcó diversas relaciones: la interacción entre HOMA y glucemia incluyó la estimación de FPG e insulina; al igual que en el análisis BDS, el %S se consideró estable para individuos con DBT2 de diagnóstico reciente. De hecho, en esta investigación se constató que después de la estabilización inicial, el %B sigue una caída exponencial, con disminución de la función del 5.5% por año. En sujetos con IMC inferior a 25 kg/m2 se acepta que un valor de 40% es apto para ambos parámetros, mientras que en individuos con sobrepeso (IMC de 30 a 35 kg/m2), un %S de 30% y un %B de 50% o mayor se adaptan mejor.

En la interacción de la dieta y la modificación del estilo de vida se consideraron los datos del BDS: a los 5 meses, la dieta intensiva se asocia con una reducción promedio de 4.1 mmol/l en la concentración de FPG; los valores corresponden a un descenso de la HbA1c del 1.6% y a una disminución del peso corporal del 9%. Asimismo, el modelo contempla cambios en la concentración de HDLc y de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad similares a los observados en el UKPDS.

Las mediciones principales de lípidos y colesterol total, HDLc y triglicéridos debieron ser transformadas en forma logarítmica antes de calcular las estimaciones en coeficientes de regresión. Los expertos señalan que los niveles séricos de triglicéridos dependen de la concentración de insulina, mientras que la de HDLc se relaciona inversamente con la de triglicéridos. Por su parte, la PA se relaciona fuertemente con el exceso de peso; en el modelo, la relación derivó de datos del NHANES III.

En cuanto a la valoración de las estrategias terapéuticas, los pasos consideraron monoterapia o terapia combinada. El pasaje a tratamiento con insulina habitualmente lo determina la FPG y en este modelo se aplicó la base de datos del Newcastle Diabetes Centre del Reino Unido, sobre 850 pacientes con DBT2 que comenzaron el tratamiento con insulina, seguidos durante 8 años. Siempre que fue posible se utilizaron los resultados del UKPDS para confirmar el ajuste de los efectos del tratamiento, aunque se prestó especial atención al agregado de fármacos por otros motivos y al cambio de terapia.

Si bien se efectuó una búsqueda minuciosa de los artículos publicados sólo se identificaron unos pocos trabajos de un año o más que refirieron información sobre variables metabólicas esenciales y en los cuales las dosis no se modificaron como parte del protocolo. En consecuencia, la fuente de ajuste para algunos agentes fue bastante limitada.

Se considera que las sulfonilureas actúan esencialmente sobre la función de las células beta; en este contexto, se seleccionó al UKPDS como la base principal de información, debido al seguimiento y al tamaño de la muestra. Un estudio de dosis-respuesta de glimepirida sugirió que una dosis baja se asocia con las dos terceras partes del efecto máximo.

Los mecanismos de acción de metformina parecen ser diversos, entre ellos, la modulación del metabolismo hepático de la glucosa, la mejoría de la acción periférica de la insulina, la reducción de los niveles de ácidos grasos y la menor absorción intestinal de glucosa. Los experimentos con el modelo propuesto demostraron que los efectos de metformina no pueden atribuirse a la modificación principal en la sensibilidad a la insulina sino, más bien, a la reducción directa en la FPG (modulación en la salida de glucosa del hígado). Dos estudios mostraron una relación lineal entre respuesta y dosis de 500 a 2 550 mg/día, por lo tanto, los mismos se utilizaron en el ajuste. Es posible que la menor eficacia en relación con las dosis más altas obedezca a mayor interrupción del tratamiento por efectos adversos gastrointestinales. Las relaciones HOMA acompañan efectos secundarios sobre la función de las células beta, mientras que la sensibilidad a la insulina no se modifica y el peso corporal se mantiene estable o sólo se reduce levemente. El modelo ajustado se validó con los resultados del UKPDS.

Se asumió que, en el modelo de ajuste, la combinación de drogas requiere datos independientes, dado que los efectos pueden no ser simplemente aditivos. Sin embargo, para algunos agentes -entre ellos sulfonilureas y metformina-, la información es limitada. Por su parte, el ajuste del modelo en relación con la terapia con insulina se vio afectadoa por la falta de información acerca de la monoterapia hormonal; por lo tanto, fue necesario calcular efectos a partir de estudios en los cuales la insulina se agregó al tratamiento con hipoglucemiantes orales. El modelo HOMA estima que la insulina exógena no afecta el %S y que gran parte de la modificación en el %B puede atribuirse a efectos secundarios a partir del descenso de la FPG más que por el aumento de la secreción de insulina endógena. Por motivos prácticos, los efectos del tratamiento con insulina se analizaron en intervalos de 6 meses y en relación con una dosis de 10 U por día, que se asocia con un incremento de 7.5 pmol/l en la concentración inicial de insulina y una reducción de 1.875 mmol en la FPG.

Resultados

El modelo metabólico produce resultados directos en relación con el control de la glucemia a largo plazo en asociación con una determinada estrategia terapéutica, con el patrón temporal de cambios inducidos por el tratamiento y con las modificaciones en el peso corporal. Por separado se generan otras variables de evolución según los algoritmos de riesgo empleados y de acuerdo con los factores proyectados en el modelo.

Control de la glucemia

El modelo simula exitosamente la progresión de la enfermedad (hiperglucemia) en el tiempo para una población de pacientes. Los resultados iniciales son bastante similares, un fenómeno que refleja el mecanismo subyacente común en el proceso evolutivo (insuficiencia de las células beta), tal como se observó en el UKPDS y otros trabajos. El modelo indica que la metformina es mejor que otras terapias, en especial cuando el tratamiento se prolonga 10 años o más a partir del momento del diagnóstico. Las diferencias en los resultados según las intervenciones se asocian con el mecanismo de acción de cada uno de los fármacos. Así, las intervenciones destinadas a modificar el estilo de vida se traducen fundamentalmente en pérdida de peso y en mejoría de la sensibilidad a la insulina y, por ende, en descenso de la HbA1c. Sin embargo, la historia natural de la enfermedad no se modifica. Una sulfonilurea o la administración de insulina se asocian con aumento del peso, incremento de la insensibilidad a la hormona y atenuación del efecto antihiperglucémico inicial. Debido a que el beneficio de las sulfonilureas se basa en la presencia de células beta viables, estas drogas pierden eficacia más rápidamente en el tiempo. A su vez, el modelo indica que las modificaciones estrictas en el estilo de vida (como terapia exclusiva) aumentan en aproximadamente 7 años el tiempo promedio hasta la necesidad de insulina; el agregado de un hipoglucemiante oral lo incrementa en 6 a 13 años más.

Factores de riesgo cardiovascular

El modelo predice un incremento de la PA sistólica con el paso del tiempo que puede atribuirse a la edad. El cambio en el estilo de vida acompaña reducciones importantes y el agregado de metformina o sulfonilureas se asocia con efectos diferenciales. La metformina induce una disminución del colesterol total pero poco cambio en el HDLc. Debido a que la insulina suprime el HDLc, el efecto sobre la relación colesterol total:HDLc es el menos favorable en comparación con otras terapias.

Estimaciones de riesgo de enfermedad coronaria

Los cambios de vida reducen el riesgo relativo en aproximadamente un 30% respecto de la falta de tratamiento; el agregado de intervenciones contra la hiperglucemia se asocia con un descenso adicional del 11% a 16%. En este contexto, la metformina parece ser superior a las sulfonilureas o a la insulina en dosis bajas, en especial a mediano o largo plazo.

Estrategias terapéuticas

En el modelo se evaluaron diversas opciones de terapia, con distintos patrones de titulación de dosis. Asimismo, se compararon 2 objetivos en términos de control de la glucemia: HbA1c de 8% y de 7.5%.

Discusión

Según los autores, el modelo propuesto es novedoso porque utiliza información acerca de la evolución de la DBT2 a largo plazo, expresada en variables metabólicas con el objetivo de reflejar la influencia de las diversas estrategias de tratamiento disponibles en la actualidad, destinadas en cierta manera a modificar la aparición de complicaciones macrovasculares y microvasculares. Si bien el modelo no desarrolla estimaciones de evolución en la salud (una función de modelos epidemiológicos y económicos), al no limitarse a aspectos del control de la glucemia permite evaluar la influencia de las intervenciones sobre múltiples trastornos que se observan con frecuencia en pacientes con DBT2, entre ellos, hipertensión, hipercolesterolemia y obesidad. Algunas de las limitaciones más importantes del modelo se relacionan con otros tratamientos que habitualmente reciben los pacientes diabéticos (estatinas e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina) y la falta de consideración de modificaciones en la glucemia posprandial y otros factores de riesgo (fracciones específicas de lípidos y marcadores inflamatorios) que todavía no se evalúan rutinariamente. Asimismo, la mayor información derivó de poblaciones caucásicas en países desarrollados; por lo tanto, la aplicabilidad del modelo a otras comunidades debe ser evaluada con mayor precisión. El modelo funciona bajo la presunción principal de que la sensibilidad a la insulina es un parámetro relativamente estable después del diagnóstico y que la progresión de la enfermedad obedece esencialmente a la pérdida de la función de las células beta del páncreas.

Las políticas en salud deberían contemplar modelos integrados de efectos de tratamientos; el modelo que se considera en esta oportunidad enfatiza en la idea más vigente de que la intervención precoz y eficaz destinada a lograr un control óptimo de la glucemia se asocia con beneficios considerables en términos de salud y que se refleja en una reducción importante de los costos a largo plazo. En un futuro, además, deberán analizarse de manera integrada los efectos de la terapia hipoglucemiante en combinación con los de otros tratamientos frecuentes en pacientes con DBT2, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica