El Metilfenidato como Opción Terapéutica para Mejorar la Neurocognición en Pacientes Adultos con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad

• TITULO : El Metilfenidato como Opción Terapéutica para Mejorar la Neurocognición en Pacientes Adultos con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad
• AUTOR : Pievsky M, McGrath R
• TITULO ORIGINAL : Neurocognitive Effects of Methylphenidate in Adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Meta-Analysis
• CITA : Neuroscience and Biobehavioral Reviews 90:447-455, Jul 2018
• MICRO : El metilfenidato es una droga cada vez más utilizada para el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad en niños, adolescentes y adultos. Sus efectos sobre los dominios neurocognitivos y sobre el desempeño al conducir pueden tener implicancias prácticas en la vida real.

Introducción y objetivos

El Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) es un desorden psiquiátrico que se caracteriza por presentar síntomas de inatención, hiperactividad e impulsividad. Sucede en alrededor del 2.5% de los adultos y quienes lo padecen presentan dificultades en el trabajo, en la casa, en las relaciones interpersonales y son más propensos a sufrir accidentes automovilísticos o a cometer infracciones de tránsito que sus pares sanos.

No todos los niños diagnosticados con TDAH en la infancia persisten con síntomas en la adultez; a los 25 años sólo el 15% cumple con los criterios completos para el diagnóstico y el 65% se presentan en remisión parcial.

El tratamiento habitualmente utilizado es el metilfenidato (MF), una medicación estimulante que aumenta la cantidad de dopamina y norepinefrina disponible en la sinapsis al bloquear su recaptación. Su efecto sobre el funcionamiento y la estructura cerebral a corto y largo plazo es poco comprendido; sin embargo, se conoce que el MF genera la activación de ciertas partes del cerebro y disminuye la actividad de otras, según la tarea que realiza la persona.

Varios metanálisis han encontrado que el MF reduce significativamente las medidas conductuales informadas por el paciente o por el médico sobre los síntomas de TDAH en adultos; sin embargo, es importante evaluar resultados distintos a los síntomas, ya que se ha descubierto que los efectos de MF son variables según el dominio implicado; por ejemplo, mejora la productividad académica con beneficios escasos en la precisión matemática y nulos en la lectura. El único metanálisis existente que evalúa los efectos de MF sobre la neurocognición encontró efectos significativos sobre varios dominios cognitivos en niños y adolescentes, con una magnitud del efecto de d = 0.21 a 0.62.

Debido a que los resultados académicos son menos aplicables en los adultos y a que no se han realizado investigaciones similares en este grupo etario, el grado en que el MF afecta el funcionamiento neurocognitivo en los adultos es incierto.

El objetivo primario del presente estudio fue identificar el efecto de MF comparado con placebo, en el rendimiento neurocognitivo global de adultos con diagnóstico de TDAH a través de ensayos controlados aleatorizados doble ciego.

El objetivo secundario fue examinar los efectos de MF sobre dominios neurocognitivos específicos, con particular atención a la variabilidad del tiempo de reacción, la inteligencia/logro, la vigilancia, la memoria de trabajo y la inhibición de la respuesta, a través de medidas objetivas de neurocognición y de desempeño al conducir, y la potencial influencia moderadora de otras variables sobre los resultados. Estos han sido identificados como los dominios neurocognitivos más severamente dañados en individuos con TDAH en comparación con los controles saludables.

Pacientes y Métodos

Se realizó un metanálisis no registrado, de acuerdo con los estatutos PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), de ensayos controlados aleatorizados doble ciego que comparaban el rendimiento neurocognitivo en adultos diagnosticados de TDAH medicados con MF o placebo.

Se efectuó la búsqueda bibliográfica, desde el comienzo hasta 2016, en bases de datos de PsycINFO, MEDLINE, CINAHL, Cochrane Central Register of Controled Trials, ERIC y Clinicaltrials.gov. Además se solicitaron artículos publicados y no publicados a sociedades científicas relacionadas con el tema.

Como criterios de inclusión se enunciaron los siguientes: ensayos clínicos controlados aleatorizados a doble ciego, cuyos participantes fueran mayores de 18 años, diagnosticados de TDAH según los criterios del DSM-III, -III-R, -IV, o –IV-R o por medio de medidas variadas que valoran los criterios del DSM y en los cuales se evalúe el rendimiento neurocognitivo tanto en el grupo medicado con MF como en el grupo placebo. Además, se agregaron tres estudios que examinaron el desempeño al conducir, ya que este acto involucra y permite evaluar las funciones neurocognitivas de tiempo de reacción y vigilancia. Se incluyeron artículos con diseños de estudio de grupos paralelos o cruzados, con participantes que presentaban comorbilidades o que recibían otra intervención como la psicoterapia siempre y cuando esta se hubiera aplicado tanto en el grupo tratamiento como en el control. Se excluyeron estudios con idioma diferente al inglés y artículos de revistas, libros o disertaciones.

Las investigaciones debían informar datos suficientes para calcular una diferencia de media estandarizada (d de Cohen o g de Hedge) con el fin de comparar el efecto de MF contra placebo en al menos una medida neurocognitiva. Se utilizaron mediciones objetivas neurocognitivas y de conducción pero se excluyeron las evaluaciones subjetivas o los autoinformes.

Todas las dosis de MF se estandarizaron a mg/día. Cuando la dosis empleada era flexible, se utilizó el valor medio.

En consulta con un investigador neuropsicológico, se asoció cada medida neurocognitiva con su dominio neurocognitivo primario.

El análisis metanalítico se realizó con el programa «Comprehensive Meta – Analysis» versión 3.0.

La magnitud del efecto se calculó como diferencias de media estandarizadas. En 18 estudios se calculó la g de Hedge y en 3 casos la d de Cohen. Para ponderar su magnitud se utilizó el método de varianza inversa para el modelo de efectos aleatorios. En caso de informarse varios resultados en un mismo estudio, éstos se promediaron.

De cada estudio se extrajeron potenciales moderadores que podrían influir en los resultados, como son número de participantes, media de edad, sexo, métodos, criterios diagnósticos y subtipos de TDAH, mediciones de desempeño neurocognitivo basal y de síntomas conductuales en el grupo MF y en el placebo, tipo de estudio, número de días en cada rama del tratamiento, duración del período de reposo farmacológico, condiciones comórbidas de los pacientes, otros tratamientos recibidos, financiamiento de laboratorios y fuentes de publicación. Para evaluarlos se efectuó un análisis de metarregresión. También se utilizó para determinar si las alteraciones de las mediciones neurocognitivas y del comportamiento basales estaban asociadas con un mejor desempeño neurocognitivo en quienes recibieron la medicación. Debido a la importancia del dominio neurocognitivo como posible moderador, la metarregresión en este caso se realizó de manera diferente, de modo que los coeficientes resultantes representaran la magnitud del efecto absoluto para cada dominio.

La heterogenicidad se analizó a partir de la aplicación del Q-test y la I2 estadística. Se evaluó el riesgo de sesgo de cada publicación de acuerdo al Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones y se lo calificó como de bajo, incierto o alto riesgo de sesgo. Se evaluaron los sesgos de publicación a través del gráfico de embudo, del procedimiento de compensación y relleno, de la correlación de rangos entre la magnitud del efecto y el error estándar, de la intercepción de regresión de Egger y de la N a prueba de fallas.

Resultados

Se seleccionaron para su análisis 21 estudios. Estos incluyeron un total de832 participantes, con una longitud promedio del ensayo de 18 días (rango = 2 a 49 días) y un promedio de 13 días en cada condición (rango = 1 a 49 días).

Los estudios en promedio arrojaron una magnitud del efecto pequeña y significativa, con un valor de g = 0.17, p < 0.01 (IC 95%: 0.05 a 0.28), con pequeña evidencia de heterogenicidad, Q(20) = 15.05, p = 0.77, I2 = 0. Estos hallazgos indican que el rendimiento neurocognitivo global fue ligeramente mejor con MF que con placebo.

Se creó un gráfico de embudo para examinar el riesgo de sesgo de publicación y se evaluó la asimetría del gráfico a través de distintos métodos. El método de compensación y relleno estimó que faltaban siete estudios adicionales en el lado izquierdo del embudo, lo que sugiere la presencia de sesgo de publicación que favorece al MF sobre el placebo, así como una estimación revisada de la magnitud del efecto verdadero de g = 0.08. La correlación de rangos también sugirió la presencia de sesgo de publicación, z = 2.05, p = 0.04, como lo hizo la prueba de Egger, t (19) = 2.81, p = 0.01. El valor de N a prueba de fallas generado fue de 43, lo que sugiere que faltaría más del doble del número de estudios observados para que el valor de p sea superior a 0.05. Tomados en conjunto, estos resultados indican que el sesgo de publicación probablemente exageró la magnitud del efecto medio a favor de MF, pero es probable que igualmente su efecto aún difiera significativamente de cero. Se realizó, además, una evaluación cualitativa del riesgo de sesgo. La mayoría de los estudios fueron aleatorizados y cegados adecuadamente, pero varios estudios presentaron alto riesgo de deserción y sesgo de selección u obviaron información acerca del riesgo de ocultamiento.

El metanálisis se realizó únicamente con aquellas investigaciones en las que se encontró un riesgo de sesgo bajo o incierto para todas las áreas. La magnitud del efecto para este grupo de estudios fue g = 0.11. Aunque esta cifra es inferior a la estimación reflejada en la muestra completa de g = 0.17, la diferencia entre ambas se encuentra dentro del rango del error estándar. Por lo tanto, el riesgo de sesgo evaluado cualitativamente utilizando los estándares Cochrane no tuvo un impacto significativo en la estimación de la magnitud del efecto.

En cuanto a la evaluación de los moderadores potenciales, se identificó una sola variable significativa, que fue el número de días en MF, con un valor de p < 0.10. Ninguno de los moderadores examinados fue significativo en p < 0.05. Los síntomas conductuales de TDAH informados por el paciente o por el médico al inicio no se relacionaron con el rendimiento neurocognitivo en quienes utilizaron MF en comparación con placebo, B = 0.01, SE = .01, p = 0.15. En los ocho estudios que informaron puntajes neurocognitivos iniciales no se observó relación entre estos y el rendimiento neurocognitivo posterior en MF en comparación con placebo, B = – 0.02, SE = 0.02, p = 0.22.

Se calculó la magnitud del efecto para cada dominio neurocognitivo y se observó que el rendimiento neurocognitivo en MF fue significativamente mejor que con placebo en los siguientes dominios: memoria de trabajo (media g = 0.13; IC 95%: 0.00 a 0.26), variabilidad del tiempo de reacción (g = 0.16; IC 95%: 0.03 a 0.28), vigilancia (g = 0.22; IC 95%: 0.11 a 0.33), conducción (g = 0.22; IC 95%: 0.10 a 0.34) e inhibición de la respuesta (g = 0.23; 0,10 a 0.36).

Discusión

A través de los 21 estudios, los adultos con TDAH demostraron un rendimiento neurocognitivo global mejorado con MF en comparación con placebo, con un rendimiento significativamente mayor en 4 de los 5 dominios más afectados por la enfermedad, que son memoria de trabajo, tiempo de reacción, vigilancia e inhibición de respuesta. No se observó efecto sobre el dominio inteligencia/logro, probablemente porque los tratamientos fueron de corto plazo y este dominio representa una capacidad neurocognitiva más global y relativamente estable en el tiempo.

Según los puntos de referencia de Cohen, la magnitud de los efectos es considerada pequeña; sin embargo, pueden ser de importancia clínica, como lo es la asociación entre antiinflamatorios no esteroideos y alivio del dolor (g = 0.28).

Tres estudios evaluaron los efectos de MF comparado con placebo sobre la conducción, a través de medidas que poseían buena validez de constructo, y se observó que los pacientes medicados con MF manejaban mejor (g media = 0.22), resultado con importancia práctica en la vida real.

MF presentó un efecto comparativamente más grande sobre la memoria (g media = 0.25) con un valor cercano al significativo (p = 0.06). Evaluaciones futuras podrían evaluar si este fármaco afecta más a ciertos aspectos de la memoria que a otros.

La calidad de la evidencia de las investigaciones no fue sólida, por presentar sesgos de publicación, omisión de datos, informes imprecisos y debilidades metodológicas que pueden sobredimensionar la magnitud del efecto.

Los resultados fueron menores que los observados en un metanálisis previo sobre los efectos neurocognitivos de MF en niños y adolescentes con TDAH (d = 0.23 a 0.62), probablemente porque la medicación sea más efectiva sobre un cerebro en desarrollo que en la adultez, así como también se modifican las manifestaciones del TDAH.

Los efectos también son menores a los encontrados en estudios que analizaron los efectos de MF contra placebo sobre los síntomas conductuales del TDAH. Investigaciones previas han advertido que la correlación entre las capacidades neurocognitivas autorreferidas y la evaluación neurocognitiva objetiva es cercana a cero y que los síntomas conductuales están poco relacionados con los déficits neurocognitivos.

Los datos demográficos, los diseños de los estudios, la gravedad de los síntomas conductuales y el deterioro cognitivo inicial no moderaron el efecto del fármaco sobre el rendimiento cognitivo posterior. Existen investigaciones que respaldan estos hallazgos pero también otras contrarias que sí encontraron que el deterioro cognitivo inicial predice la respuesta de MF posterior. Debido al bajo poder del análisis de metarregresión realizado, estos resultados deben considerarse solo preliminares y objeto de futuras investigaciones.

La presente investigación poseyó limitaciones metodológicas, se limitó al idioma inglés y reflejó la calidad de los estudios revisados, dado que es un metanálisis, los cuales también tenían sus defectos metodológicos. Para realizar el análisis se categorizó cada medida por dominio neurocognitivo de manera subjetiva; sin embargo, la mayoría de las tareas requieren múltiples procesos neurocognitivos simultáneos.

Conclusiones

Los efectos neurocognitivos de MF en adultos con TDAH no se había resumido previamente. El presente estudio encontró que MF mejoró el rendimiento neurocognitivo de adultos con TDAH a través de medidas objetivas y pruebas de conducción. Estos resultados sugieren que el MF es un tratamiento efectivo para pacientes adultos con TDAH y puede mejorar los procesos relacionados con la atención y la concentración.

Especialidad: Bibliografía - Neurología