El Montelukast Disminuye la Concentración de Leucotrienos en la Mucosa Respiratoria de Niños con Asma Persistente

• AUTOR : Volovitz B, Tabachnik E, Varsano I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Montelukast, A Leukotriene Receptor Antagonist, Reduces the Concentration of Leukotrienes in the Respiratory Tract of Children With Persisten Asthma
• CITA : Journal of Allergy and Clinical Immunology 104(6):1162-1167, Dic 1999
• MICRO : El montelukast es un antagonista de los receptores de leucotrienos que se utiliza en el tratamiento del asma persistente. Este fármaco es capaz de reducir las concentraciones de los leucotrienos, potentes mediadores inflamatorios, en la mucosa respiratoria de niños con asma persistente y mejorar su cuadro clínico.

Introducción

Los cisteinil leucotrienos son potentes mediadores proinflamatorios producidos por una gran variedad de células, como los mastocitos, eosinófilos, basófilos y macrófagos. El leucotrieno C4 (LTC4) se metaboliza enzimáticamente a leucotrieno D4 (LTD4) y posteriormente a leucotrieno E4 (LTE4), el cual se excreta por orina. Los leucotrienos han sido relacionados con los mecanismos fisiopatológicos del asma. El LTE4 ha sido detectado principalmente en orina, aunque también en sangre, y en líquido de lavado nasal y broncoalveolar de pacientes con asma, especialmente luego de la exposición a alérgenos, de un ataque agudo de asma o luego del ejercicio. El LTC4 y, en menor cantidad el LTD4, también han sido detectados en sangre y en líquido de lavado nasal, traqueal y broncoalveolar de pacientes con asma sintomática, luego de la exposición natural a alérgenos o a antígenos, así como después de infecciones virales.

El montelukast es un antagonista de los receptores de leucotrienos que ha resultado ser efectivo en el tratamiento del asma en adultos y niños. Hasta el momento, no existe información acerca del efecto de esta droga sobre la presencia de leucotrienos del tracto respiratorio en seres humanos.

Por lo tanto, se decidió realizar un estudio con grupos cruzados para comparar la concentración de leucotrienos en el lavado nasal de niños con asma persistente tratados con montelukast y cromolín. Se midió también la concentración de la proteína catiónica eosinofílica (PCE) en el lavado nasal, a fin de determinar la relación de los eosinófilos con la concentración de leucotrienos.

Pacientes y métodos

Inicialmente se seleccionaron 26 niños con asma moderadamente grave, de una edad comprendida entre 6 y 11 años. Durante las dos semanas previas al comienzo del estudio no se les permitió a los pacientes utilizar medicación antiasmática alguna, exceptuando los agonistas beta 2, que se utilizaron a demanda. Durante todo el estudio no se les permitió utilizar drogas por vía nasal. Sólo los niños que requirieron agonistas beta 2 en al menos 7 de los 14 días que duró el período de preinclusión fueron seleccionados para el estudio.

Se diseñó un estudio abierto, con grupos cruzados, en dos períodos. Luego de las dos semanas del período de preinclusión, los pacientes recibieron montelukast por 4 semanas, seguido de cromolín por 4 semanas (o cromolín primero, seguido luego de montelukast), con 2 semanas de intervalo sin medicación entre ambos tratamientos. Los agonistas beta 2 fueron utilizados a demanda y su uso fue registrado diariamente. A continuación, los niños fueron incluidos en un estudio de 6 meses de duración, en el que fueron asignados de forma aleatoria a recibir montelukast o beclometasona inhalatoria.

Se recolectaron muestras de lavado nasal de cada paciente en los siguientes momentos del estudio: antes del comienzo (es decir, al finalizar el período de preinclusión), al final de las 4 semanas del primer tratamiento con montelukast o cromolín, al final del intervalo de dos semanas sin medicación y al final del segundo tratamiento de 4 semanas con la otra droga. En el estudio posterior de 6 meses de duración se recolectaron muestras a los 3 y 6 meses de tratamiento.

La concentración de leucotrienos fue medida mediante cromatografía líquida de alta eficacia, y las PCE fueron medidas por radioinmunoensayo.

Resultados

Se excluyó a 3 de los 26 participantes, ya que se negaron a continuar con la recolección de muestras. Las muestras de lavado nasal fueron obtenidas antes y después del primer período de tratamiento en los restantes 23 niños. El análisis de grupos cruzados se realizó sólo en 17 pacientes, de los cuales se pudo obtener muestras en los cuatro períodos del estudio. Finalmente, sólo 12 niños participaron del estudio extendido a 6 meses.

La mayoría de los participantes habían sido tratados con corticoides inhalatorios en forma continua antes del estudio. Durante el tratamiento con montelukast, el 75% de los pacientes usaron menos de dos inhalaciones de agonistas beta 2 por semana, en comparación con el 27% durante el tratamiento con cromolín.

Durante todo el período de seguimiento con montelukast, los pacientes no presentaron exacerbaciones del asma y no requirieron otro antiasmático que no fuera un agonista beta 2 a demanda. Por su parte, dos de los niños tratados con cromolín debieron ser retirados del estudio por la exacerbación del cuadro asmático.

Luego del primer mes de tratamiento, todos los participantes que recibieron primero montelukast presentaron una disminución en la concentración de LTC4, mientras que en los niños que recibieron cromolín esta concentración se elevó, aunque de manera no significativa.

En los participantes que habían comenzado el tratamiento con montelukast, la concentración de LTC4 no regresó a los niveles previos al tratamiento al final del intervalo sin medicación. En cambio, en los que habían comenzado con cromolín, la concentración de LTC4 volvió a los niveles pretratamiento pero luego disminuyó cuando se administró montelukast. La concentración de LTC4 de todos los participantes fue significativamente inferior durante el mes en el que estaban recibiendo montelukast que en el mes en que fueron tratados con cromolín.

Durante el estudio extendido a 6 meses, seis niños recibieron montelukast, y los otros seis, beclometasona. La concentración promedio de LTC4 en los tratados con montelukast permaneció baja, y fue más baja que la concentración hallada en los niños que recibieron beclometasona luego de 3 y 6 meses.

Por otra parte, la concentración de PCE disminuyó luego del primer mes de tratamiento en la mayoría de los lavados nasales de los pacientes que estaban recibiendo montelukast. Por el contrario, un pequeño cambio en dirección opuesta fue observado en los niños que recibían cromolín.

Discusión y conclusión

El presente estudio demuestra que el tratamiento con montelukast se asocia con una disminución significativa de la liberación de LTC4 en el tracto respiratorio de los niños, además de generar una mejoría clínica concomitante en su cuadro asmático. Estos efectos clínicos y fisiopatológicos no se observaron en la terapia con cromolín.

El modelo ideal para investigar los mediadores metabólicos del asma es la mucosa respiratoria del pulmón, pero se requieren métodos invasivos para acceder a esta mucosa. Por este motivo se utiliza la mucosa nasal para estudiar las reacciones del tracto respiratorio, ya que ésta permite la recolección repetitiva de secreciones nasales luego de distintas intervenciones. Estudios previos han demostrado que existe una correlación positiva entre la concentración de leucotrienos en el árbol bronquial y en la mucosa nasal.

Otros estudios demostraron que el LTC4 es el principal leucotrieno secretado por los eosinófilos activados y, de hecho, es el que se encuentra en la mayoría de las muestras, mientras que el LTD4 y el LTB4 sólo se detectan en algunas de las muestras. Los resultados del presente trabajo indican que el LTC4 está presente en la mucosa respiratoria de los niños con asma persistente y que un antagonista selectivo de los receptores de leucotrienos, como es el montelukast, es capaz de suprimir estos niveles elevados. El mecanismo exacto por el cual el montelukast es capaz de disminuir la concentración de LTC4 se desconoce, pero se sugiere que tendría relación con una disminución del flujo de eosinófilos en las vías aéreas.

El principal objetivo de este estudio fue verificar que el montelukast, y no otras drogas, induce una disminución en la concentración de leucotrienos de la mucosa respiratoria. Los resultados del grupo que comenzó con montelukast y continuó con cromolín demostraron que la concentración promedio de LTC4 al final del intervalo entre tratamientos permaneció tan baja como durante el tratamiento activo con montelukast y no regresó a los valores previos al tratamiento. Esto sugiere que el montelukast tuvo un efecto cruzado durante las dos semanas de intervalo sin medicación. Al realizar el análisis y la comparación directa de los valores pretratamiento y postratamiento en los dos grupos se observó una reducción significativa en la concentración de LTC4 sólo durante el tratamiento con montelukast y no con cromolín.

Los resultados preliminares de la parte extendida del estudio indican que la concentración de leucotrienos en la mucosa respiratoria permaneció baja durante los 3 y 6 meses de tratamiento con montelukast. La concentración de LTC4 fue menor en niños tratados con este fármaco en comparación con los que recibieron beclometasona, lo cual indica la especificidad del tratamiento con agentes antileucotrienos.

El tratamiento con otras drogas antileucotrienos en seres humanos, como el zileuton o el MK-0591, ha sido asociado con una inhibición de la excreción urinaria del LTE4. El presente estudio es el primero en demostrar una disminución del LTC4 en el tracto respiratorio de los niños en respuesta a la acción de un antagonista de los receptores de leucotrienos.

Como conclusión, los autores destacan que el estudio demuestra que el montelukast produce una disminución en la concentración de leucotrienos de la mucosa respiratoria de niños con asma persistente, además de una reducción en los niveles de PCE y una mejoría clínica. Este efecto no fue observado cuando estos niños fueron tratados con cromolín.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología