El Montelukast Disminuye la Liberación de Agentes Inflamatorios en Pacientes Asmáticos con Rinitis Alérgica

• TITULO : El Montelukast Disminuye la Liberación de Agentes Inflamatorios en Pacientes Asmáticos con Rinitis Alérgica
• AUTOR : Walsh G, Scaife A, Miller D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Inhibitory Effects of Montelukast on Mediator Release by Nasal Epithelial Cells From Asthmatic Subjects With or Without Allergic Rhinitis
• CITA : Respiratory Medicine 107(12): 1859-1865 2013
• MICRO : La suspensión del tratamiento con montelukast produjo un aumento en la liberación de mediadores proinflamatorios en pacientes asmáticos con rinitis alérgica, pero no en aquellos asmáticos sin rinitis alérgica.

Introducción

De acuerdo con la información reciente, el epitelio respiratorio desempeña un papel central en la aparición del asma. En particular, la producción de citoquinas por parte de este epitelio influye sobre la restructuración de las vías respiratorias, además de influir sobre procesos inflamatorios asmáticos y alérgicos por medio de su efecto sobre células inflamatorias tales como los eosinófilos, los mastocitos y los linfocitos T. El montelukast, un compuesto con efectos antiinflamatorios, actúa como antagonista de los receptores de los cisteinil-leucotrienos. Los cisteinil-leucotrienos son potentes mediadores lipídicos implicados en la fisiopatología del asma y de la rinitis alérgica (RA). Entre los efectos de los cisteinil-leucotrienos se pueden citar el aumento de la actividad de la musculatura lisa en las vías respiratorias, el incremento de la permeabilidad microsvascular y el aumento de la secreción de moco en las vías respiratorias. El montelukast se administra en forma oral a pacientes con casos moderados de asma y ha demostrado ser eficaz en la reducción de los síntomas asociados con la RA.

En trabajos previos, se ha descrito un método sencillo para obtener cultivos primarios de células epiteliales de las vías respiratorias nasales (CEVRN). Los autores demostraron que los cultivos de CEVRN son similares a los de células epiteliales bronquiales en lo que respecta a tamaño, forma, características de crecimiento y, hasta cierto punto, patrones de liberación de citoquinas y quimioquinas. Sin embargo, no está claro si los cultivos de CEVRN pueden sustituir a los cultivos de células epiteliales bronquiales, ya que no existen trabajos que evalúen el efecto de la RA sobre las priemras mencionadas.

Los objetivos del presente trabajo fueron tres: en primer lugar, se comparó la producción de citoquinas inflamatorias por parte de CEVRN obtenidas a partir de pacientes asmáticos con RA y sin ésta; en segundo lugar, se evaluó si el tratamiento in vitro con montelukast suprime la liberación de mediadores por parte de las CEVRN, en tercer término, se examinó si la suspensión del tratamiento con montelukast ejerce alguna influencia sobre la secreción de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias por parte de las CEVRN obtenidas a partir de pacientes asmáticos con RA y sin ésta.

Pacientes y Métodos

Se obtuvieron las CEVRN de 42 pacientes (edad promedio: 42.6 años) mediante cepillados nasales. Todos los pacientes sufrían de asma moderada y habían presentado una buena respuesta al tratamiento con montelukast. Los participantes se encontraban en condición estable, es decir, en los 30 días precedentes no habían experimentado exacerbaciones en la sintomatología ni se les había cambiado el tipo de medicación. El 27% de los individuos eran mujeres. Ninguno de los pacientes fumaba diez o más paquetes de cigarrillos al día; no eran alérgicos a la aspirina, no habían sido sometidos a cirugías nasales, no habían sufrido una infección de las vías respiratorias superiores en los últimos 30 días, no habían sufrido una epistaxis reciente y no tenían antecedentes de diátesis hemorrágica.

Las CEVRN se obtuvieron en dos visitas distintas. Los 42 pacientes acudieron tanto a la primera como a la segunda visita. Esta última se llevó a cabo una semana después de que los pacientes dejaran de ser tratados con montelukast. Las CEVRN se cultivaron en Medio de Cultivo Epitelial Bronquiales. Los cultivos de CEVRN que presentaban monocapas confluentes fueron expuestos a las siguientes concentraciones de montelukast: 1, 10, 100 y 1000 nM. Luego, algunos de los cultivos fueron estimulados con interleuquina (IL) 1beta y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) (ambos a 10 ng/ml) durante 24 horas. La IL-1beta y el TNF-alfa frecuentemente actúan de manera sinérgica y están implicados en la patogénesis de enfermedades inflamatorias infecciosas y no infecciosas. Se cuantificó la liberación de los siguientes mediadores por parte de las CEVRN: IL-8, IL-6, IL-10, GM-CSF, RANTES, eotaxina e interferón gamma. Los niveles de expresión de estos mediadores se normalizaron por el contenido proteico total de las células.

Resultados

Pacientes con RA y sin ésta

Luego de la primera visita se logró cultivar con éxito a las CEVRN de 17 de los 42 participantes, mientras que luego de la segunda visita se logró cultivar con éxito a las CEVRN de 14 de los 42 pacientes. Las CEVRN de 10 sujetos fueron cultivadas con éxito tanto luego de la primera visita como de la segunda. No se observaron diferencias entre los niveles de liberación de mediadores en individuos con RA y pacientes sin RA. La estimulación de los cultivos con IL-1beta y TNF-alfa no ocasionó diferencias significativas en los niveles de liberación de mediadores.

Efectos de la adición in vitro de montelukast

Cuando los cultivos celulares fueron expuestos a diversas concentraciones de montelukast, se observó una disminución en los niveles de liberación de IL-8, IL-6, RANTES e interferón gamma. El grado de disminución dependió de la dosis de montelukast. La estimulación con IL-1beta y TNF-alfa no ocasionó diferencias significativas en los niveles de liberación de mediadores.

Liberación de mediadores luego de la suspensión del tratamiento con montelukast

Las CEVRN de 10 de los 42 pacientes se cultivaron con éxito tanto luego de la primera como de la segunda visita. Es decir, antes de la suspensión del tratamiento con montelukast y después de ésta. La interrupción de la administración con el fármaco no ocasionó cambios en los síntomas del asma o de la RA. Por otro lado, en el caso de pacientes con asma y RA, la suspensión del tratamiento con montelukast produjo un incremento en los niveles de liberación de IL-8, GM-CSF, y RANTES. El aumento en los niveles de IL-8 tuvo lugar tanto en cultivos no estimulados como en cultivos estimulados con IL-1beta y TNF-alfa. El incremento en los niveles de GM-CSF se verificó sólo en cultivos estimulados con IL-1beta y TNF-alfa; por su parte, el aumento en los niveles de RANTES tuvo lugar sólo en cultivos no estimulados. Tras la suspensión del tratamiento con montelukast no se observaron cambios significativos en los niveles de liberación de mediadores de pacientes con asma pero sin RA.

Discusión y Conclusiones

Los resultados del presente trabajo sugieren que el montelukast tiene efecto antiinflamatorio en el caso de pacientes afectados tanto por asma como por RA. Si bien los niveles de liberación de mediadores en individuos con RA y sin ésta resultaron ser los mismos, los autores sugieren que esto probablemente se deba al efecto inhibitorio del tratamiento con montelukast. En otras palabras, de no ser por el tratamiento con este fármaco, los niveles de liberación de mediadores de pacientes con asma y RA hubieran sido superiores a los de individuos con asma pero sin RA. Sobre esta base, los autores concluyen que, en cuanto concierne a la liberación de IL-8 y RANTES en cultivos no estimulados, los cultivos de CEVRN no pueden sustituir a los de células epiteliales bronquiales. Esto se debe a que el incremento en la liberación de mediadores ocasionado por la RA podría provocar diferencias significativas entre estos dos tipos de cultivos celulares.

Los autores advierten que los resultados contenidos en este trabajo deben ser tomados con precaución, ya las conclusiones referentes al efecto de la suspensión del tratamiento con montelukast están basadas en hallazgos obtenidos a partir de tan sólo 10 pacientes. Además, el hecho de que las CEVRN de sólo un 40% de los participantes hayan podido ser cultivadas con éxito resulta llamativo. En estudios previos que no involucraban a pacientes con asma, se habían obtenido tasas de éxito mucho mayores utilizando el mismo método de extracción y cultivo de CEVRN. Esto parece sugerir que las CEVRN de pacientes con asma son relativamente resistentes al cultivo. Los autores destacan que los estudios incluidos en el presente trabajo deberían ser repetidos utilizando cultivos de células epiteliales respiratorias bronquiales. Además, en lo referente a la adición in vitro de montelukast y la consecuente disminución en los niveles de liberación de IL-8, IL-6, RANTES e interferón gamma, sugieren que sería interesante llevar a cabo investigaciones similares que involucren a pacientes que no han respondido bien al tratamiento con montelukast. Cabe recordar que en el presente estudio solamente se incorporaron pacientes que habían experimentado mejorías gracias al tratamiento con montelukast. Otras investigaciones de este tipo podrían servir para elaborar pruebas relativamente sencillas que predijeran si un individuo responderá bien al tratamiento con montelukast o no.

En conclusión, en el presente trabajo se ha observado que, bajo ciertas condiciones clínicas y experimentales, el montelukast inhibe la secreción de mediadores proinflamatorios por parte de CEVRN. Hasta el momento, éste es el único estudio que examinó, al mismo tiempo, el efecto clínico del montelukast y el efecto de este fármaco sobre cultivos de CEVRN.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Otorrinolaringología