El Nebicapone es Eficaz en el Tratamiento de las Fluctuaciones Motoras de la Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Ferreira JJ, Rascol O, Soares-da-Silva P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Double-Blind, Randomized, Placebo and Active-Controlled Study of Nebicapone for the Treatment of Motor Fluctuations in Parkinson’s Disease
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 16(6):337-347, Dic 2010
• MICRO : El nebicapone, un nuevo inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa, en combinación con levodopa y un inhibidor de la dopa descarboxilasa, ha demostrado ser útil en la enfermedad de Parkinson; sin embargo, es posible que se requieran más estudios para determinar su hepatotoxicidad potencial.

Introducción

En la actualidad, si bien el número de drogas eficaces para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) ha ido en aumento en los últimos 50 años, la levodopa sigue siendo el antiparkinsoniano más eficaz y se administra prácticamente en todos los pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, su uso a largo plazo se asocia inevitablemente con complicaciones motoras que aparecen en hasta el 80% de los casos. Existen diversas opciones farmacológicas para disminuir el fenómeno de deterioro de fin de dosis (o wearing-off), entre las que se encuentran el ajuste del tratamiento con levodopa y el uso de agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la monoaminooxidasa de tipo B o de inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en combinación con levodopa y un inhibidor de la dopa descarboxilasa (IDDC).

Dos inhibidores de la COMT se utilizan actualmente en la práctica clínica: el tolcapone y el entacapone. Ambos son eficaces para reducir la duración del período off y aumentar la del on, pero su uso se ha visto restringido en pacientes en los que no resultaron otros tratamientos debido a la aparición de casos de toxicidad hepática fatal con tolcapone, por lo que la administración de esta droga requiere vigilancia constante de la función hepática.

El nebicapone es un nuevo inhibidor de la COMT, reversible y de acción principalmente periférica, que está siendo investigado para ser utilizado en combinación con levodopa y un IDDC en el tratamiento de los pacientes con EP. Un estudio previo ha demostrado que el nebicapone en dosis múltiples de 75 mg y de 150 mg ha logrado incrementar la biodisponibilidad de la levodopa y es bien tolerado cuando se lo administra junto con levodopa/carbidopa.

Sobre la base de estos datos, se decidió llevar a cabo un estudio en fase II para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de tres dosis diferentes de nebicapone en comparación con entacapone y placebo cuando se lo administra junto con levodopa/IDDC en pacientes con EP y fluctuaciones motoras.

Métodos

Se incluyeron en el ensayo participantes de entre 30 y 80 años, con diagnóstico de EP, que estuvieran en tratamiento con levodopa y un IDDC durante al menos un año y que presentaran buena respuesta terapéutica y signos del fenómeno de deterioro de fin de dosis. Fueron excluidos los pacientes con incapacidad por discinesia, episodio depresivo mayor en los 6 meses previos, tratamiento con entacapone, tolcapone, neurolépticos, antidepresivos (excepto los inhibidores de la recaptación de serotonina y los imipramínicos), inhibidores de la monoaminooxidasa (con algunas excepciones) o antieméticos (excepto domperidona) en los 3 meses previos y apomofina en el mes previo, alteraciones clínicamente significativas en el electrocardiograma o antecedentes de enfermedad cardíaca relevante. También quedaron excluidas de la investigación las embarazadas y las mujeres en período de lactancia.

Se diseñó un estudio de grupos paralelos, aleatorizado, a doble ciego y multicéntrico. Los participantes seleccionados, luego de la visita inicial, pasaron por un período de preinclusión con placebo de una a 2 semanas de duración. Una vez concluido este período fueron designados en forma aleatoria a recibir uno de cinco tratamientos diferentes (50 mg, 100 mg o 150 mg de nebicapone, 200 mg de entacapone o placebo), en combinación con su terapia habitual de levodopa/IDDC por un período de 8 semanas.

Todos los pacientes fueron instruidos para registrar regularmente sus períodos on-off. El criterio principal de valoración de eficacia consistió en el cambio que se produjo a las 8 semanas sobre la duración del tiempo off absoluto. Se realizaron varias visitas de control en las que se utilizaron diversas escalas para analizar los cambios en los períodos on-off y la presencia de discinesia. Asimismo, en cada visita se llevó a cabo una evaluación de los efectos adversos mediante análisis de laboratorio, electrocardiograma, examen clínico y neurológico.

Resultados

Un total de 252 pacientes participaron en el estudio: 53 fueron tratados con 50 mg de nebicapone, 53 con 100 mg de nebicapone, 46 con 150 mg de la misma droga, 50 con entacapone y 50, recibieron placebo. Finalmente, 250 pacientes fueron incluidos para el análisis de resultados. Las características clínicas y demográficas resultaron ser similares en todos los grupos.

Se observó una disminución dependiente de la dosis en el tiempo off absoluto en los pacientes tratados con nebicapone. A las 8 semanas de tratamiento, el mejor resultado lo alcanzó el grupo que recibía 150 mg de nebicapone, mientras que las reducciones logradas con 50 mg y 100 mg de esta droga no resultaron estadísticamente significativas en comparación con el placebo. Por su parte, el resultado obtenido con 200 mg de entacapone fue estadísticamente relevante en comparación con el placebo.

Además, el incremento en el tiempo on fue estadísticamente significativo sólo para el grupo tratado con 150 mg de nebicapone. En cuanto a las escalas utilizadas para evaluar cambios en los períodos on-off, se observaron mejorías importantes en los grupos que recibieron tratamiento activo al compararlos con placebo pero, fundamentalmente, en el grupo tratado con 150 mg de nebicapone.

La frecuencia total de efectos adversos relacionados con el tratamiento en todos los grupos fue del 32% al 49%. Entre los efectos adversos observados más frecuentemente se informó diarrea, cefalea, náuseas y cambios en el color de la orina. La mayoría de éstos fue clasificada como de intensidad leve a moderada. Asimismo, entre los efectos adversos graves se notificaron casos de discinesia grave, dolor, ansiedad, insomnio, alucinaciones, metatarsalgia, mialgias, hipertensión y un caso de cáncer de próstata. Se halló una elevación de las transaminasas en un paciente del grupo tratado con 50 mg de nebicapone y en 5 sujetos del grupo que recibió 150 mg de la droga. Cuatro de estos últimos mostraron elevaciones clínicamente significativas. Los valores de transaminasas se normalizaron luego de la interrupción del tratamiento. Doce pacientes tuvieron que ser retirados del estudio debido a distintos efectos adversos; en 2 de estos casos, el motivo fue el aumento de las transaminasas y ambos pertenecían al grupo tratado con 150 mg de nebicapone.

Discusión y conclusión

Luego de 8 semanas de administración concomitante con levodopa/IDDC, el grupo que recibió la dosis más alta de nebicapone (150 mg) fue el que obtuvo una mayor reducción del tiempo off. Esta dosis de nebicapone disminuyó en 106 minutos el tiempo off en comparación con placebo, resultado que concuerda con un estudio piloto previo. En el presente ensayo, sólo el nebicapone, en dosis de 150 mg, y el entacapone, en la dosis estándar de 200 mg, lograron modificaciones significativas en los tiempos on y off. Las dosis inferiores de nebicapone, aunque alcanzaron cierta reducción del tiempo off, no resultaron ser importantes en comparación con el placebo. Asimismo, si bien en la mayoría de las variables de eficacia el efecto del entacapone fue inferior al del nebicapone en dosis de 150 mg, los resultados generales no mostraron superioridad de este último sobre el entacapone.

Al comparar estos resultados con la información disponible de otros ensayos en los que también se utilizaron inhibidores de la COMT, la magnitud de las reducciones del tiempo off con nebicapone en dosis de 150 mg parece asemejarse más a los efectos obtenidos con tolcapone que con entacapone.

La frecuencia total de efectos adversos relacionados con el tratamiento varió entre un 32% y un 49%, pero no hubo relación con la dosis en los grupos tratados con nebicapone. Su mayor incidencia fue en el grupo que recibió 100 mg de la droga. Los efectos adversos más frecuentes (diarrea, cefalea, náuseas y alteración del color de la orina), informados en al menos un 5% de los pacientes, son comunes a otros inhibidores de la COMT.

Se comprobó una elevación clínicamente significativa de las transaminasas hepáticas en 4 de los 46 pacientes tratados con la dosis más alta de nebicapone. Hasta el momento, no se han informado casos de hepatitis o insuficiencia hepática grave con el uso de entacapone. Sin embargo, se han encontrado alteraciones en los niveles de las enzimas hepáticas con el empleo de tolcapone en ensayos en fase II y III y, una vez comercializada la droga, hubo varios casos de hepatotoxicidad aguda con 3 decesos atribuidos al tolcapone, lo cual motivó la suspensión de su uso y la restricción en sus indicaciones. A partir de 1998, luego de la implementación de esta restricción, se evaluó nuevamente su seguridad. En esta ocasión, se encontraron sólo unos pocos casos de lesión hepática grave, pero reversible, y ningún caso de muerte por hepatotoxicidad. La causa de este tipo de toxicidad asociada con el uso de tolcapone no ha sido completamente esclarecida, pero se postula que tendría relación con una posible interferencia en la respiración mitocondrial de los hepatocitos debida al desacople de la fosforilación oxidativa.

Se han llevado a cabo varios estudios con nebicapone en sujetos sanos y en pacientes con EP expuestos a distintas dosis de la droga y en ningún caso surgió una inquietud importante en cuanto a su seguridad a nivel hepático. Aunque la información disponible no sugiera un efecto hepatotóxico de relevancia para el nebicapone, los resultados del presente ensayo enfatizan la necesidad de tener en cuenta este efecto.

En resumen, los resultados del presente estudio demostraron que el nebicapone en una dosis de 150 mg es eficaz para el tratamiento de las fluctuaciones motoras en pacientes con EP. Sin embargo, el riesgo de aumento de las transaminasas hepáticas y su importancia clínica hacen necesaria la realización de futuras investigaciones sobre su seguridad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología