El Nebivolol Reduce la Mortalidad y la Internación por Causas Cardiovasculares en los Pacientes Ancianos con Insuficiencia Cardíaca

• TITULO : El Nebivolol Reduce la Mortalidad y la Internación por Causas Cardiovasculares en los Pacientes Ancianos con Insuficiencia Cardíaca
• AUTOR : Flather M, Coats A, Poole-Wilson P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Randomized Trial to Determine the Effect of Nebivolol on Mortality and Cardiovascular Hospital Admission in Elderly Patients With Heart Failure (SENIORS)
• CITA : European Heart Journal 26(3):215-225, Ene 2005
• MICRO : El nebivolol, un beta bloqueante beta-1-selectivo, reduce la mortalidad general y la morbilidad cardiovascular en los pacientes de 70 años o más con insuficiencia cardíaca, independientemente de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo al inicio de la terapia.

Introducción

La prevalencia estimada de insuficiencia cardíaca (IC) en la población europea es del 1%; la frecuencia de la IC, enfermedad asociada con morbilidad grave y con pronóstico muy adverso, aumenta considerablemente en relación con la edad. Por lo general, la IC se asocia con compromiso de la función sistólica ventricular (agrandamiento cardíaco y disminución de la fracción de eyección [FE]); sin embargo, algunos enfermos con IC tienen función ventricular sistólica normal (corazón de tamaño normal y FE prácticamente normal). Esta última situación es particularmente frecuente en las personas de edad avanzada.

La IC se caracteriza por numerosos cambios neurohormonales, en especial con activación del sistema simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona, de allí que los fármacos que bloquean ambos sistemas representan los pilares esenciales del tratamiento. En este sentido, los beta bloqueantes (BB) mejoran los desequilibrios autonómicos y reducen el estrés de la pared ventricular. Numerosos estudios y metanálisis demostraron que, en los pacientes con FE baja, los BB reducen el índice de internaciones como consecuencia de la IC y el riesgo de mortalidad en aproximadamente 30%. Sin embargo, la edad promedio de los enfermos evaluados en los trabajos clínicos ha sido de 63 años; más aún, los enfermos con FE > 40% fueron sistemáticamente excluidos. Sin embargo, en un trabajo poblacional, la edad promedio de los enfermos con IC de reciente diagnóstico fue de 76 años. Por estos motivos, los resultados observados en los estudios clínicos son difíciles de extrapolar a los pacientes con IC en la práctica diaria; en especial, es imperioso conocer la eficacia y el perfil de seguridad de los BB en los sujetos de edad avanzada, con distinta FE.

El nebivolol es un BB beta-1-selectivo con efecto vasodilatador, vinculado con la liberación de óxido nítrico. Esta acción podría ser especialmente beneficiosa en los enfermos ancianos en quienes la reserva vasodilatadora endotelial suele ser limitada. Según los resultados de un estudio, el nebivolol también podría ser útil para los pacientes con disfunción diastólica. El Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure (SENIORS) tuvo por finalidad evaluar los efectos del nebivolol sobre la mortalidad y morbilidad en pacientes de edad avanzada con IC, independientemente de la FE.

Pacientes y métodos

El SENIORS fue una investigación de grupos paralelos, aleatorizada, a doble ciego y multicéntrica, que comparó la acción del nebivolol respecto del placebo en pacientes seniles con IC, tratados con la terapia estándar óptima. Fueron incluidos pacientes de 70 años o más, con antecedentes clínicos de IC crónica y al menos uno de los siguientes hallazgos: internación por IC congestiva en el año previo o FE igual o menor del 35% registrada en los 6 meses previos al estudio. Luego del reclutamiento, pero antes de la asignación al tratamiento, los participantes fueron sometidos a ecocardiografía.

El nebivolol se administró en dosis iniciales de 1.25 mg diarios con aumentos progresivos cada 7 a 15 días, durante 16 semanas como máximo, hasta la dosis óptima de 10 mg, una vez por día. Los incrementos de las dosis se realizaron en el hospital; los enfermos fueron controlados durante las 2 horas siguientes para valorar la tolerabilidad. También, los pacientes fueron controlados a los 4 y 6 meses; 30 días después de finalizado el estudio se realizó un nuevo control para conocer posibles efectos adversos.

El criterio principal de valoración fue el parámetro combinado de mortalidad por cualquier causa y la internación por problemas cardiovasculares (tiempo hasta el primer evento [TPE]). La mortalidad cardiovascular, las internaciones por otros motivos, la clase funcional valorada con la New York Heart Association y la distancia caminada en 6 minutos fueron algunas de las variables secundarias de evaluación.

El análisis estadístico se realizó en la población por intención de tratar; la variable principal se evaluó con modelos proporcionales de Cox, con ajuste según la edad, el sexo y la FE. También, se evaluó el efecto del nebivolol, en relación con la presencia de diabetes y con el antecedente de infarto de miocardio.

Resultados

El reclutamiento tuvo lugar entre 2000 y 2002; el protocolo finalizó en 2003 en todos los casos. En diversos centros de 11 países se incluyeron 2 135 enfermos, 2 128 de ellos fueron aptos para el análisis final (1 067 sujetos tratados con nebivolol y 1 061 pacientes fueron asignados a placebo). No se registraron diferencias significativas entre los grupos en las características demográficas; el seguimiento promedio fue de 21 meses: 1 863 pacientes/año en el grupo de tratamiento activo y 1 839 pacientes/año en el grupo control.

La dosis media de mantenimiento de nebivolol fue de 7.7 mg por día; el 80% de los pacientes asignados a nebivolol toleraron 5 mg o más, y el 68%, 10 mg del fármaco. El 27% de los enfermos tratados con nebivolol, en comparación con el 25% de los participantes del grupo placebo, interrumpieron el protocolo en forma prematura; la mayor parte de los abandonos no se relacionó con problemas clínicos.

Los enfermos tratados con nebivolol y placebo presentaron reducciones de la presión arterial sistólica (-6.3 y -4.3 mm Hg, respectivamente), de la presión arterial diastólica (-4.2 y -2.4 mm Hg, en el mismo orden) y de la frecuencia cardíaca (-10.3 y -1.5 latidos por minuto, respectivamente).

El 31.1% de los enfermos tratados con nebivolol, en comparación con el 35.3% de los pacientes asignados a placebo, fallecieron o debieron ser internados por trastornos cardiovasculares (hazard ratio [HR]: 0.86; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.74 a 0.99; p = 0.039). La reducción del riesgo de 4.2% indicó que el número necesario de pacientes a tratar, durante 21 meses, para evitar un evento, fue de 24. Las curvas de Kaplan-Meier (TPE) revelaron que las diferencias entre los dos grupos surgieron aproximadamente 6 meses después de comenzado el tratamiento; la separación continuó durante el seguimiento.

La consideración del sexo, la FE, la edad, la presencia de diabetes y el antecedente de infarto de miocardio no modificó los efectos del nebivolol. Los HR para los enfermos con edad por debajo de la mediana de 75.2 años y para los pacientes de > 75.2 años fueron de 0.79 y 0.92, respectivamente (p = 0.51). En los hombres y en las mujeres, los HR fueron de 0.93 y 0.72, en ese orden (p = 0.11), en tanto que los HR para los pacientes con FE del ventrículo izquierdo ≤ 35% y > 35% fueron de 0.87 y 0.82, respectivamente (p = 0.42).

El índice de mortalidad fue de 15.8% en los pacientes tratados con nebivolol y de 18.1% en los enfermos del grupo placebo (HR: 0.88; IC: 0.71 a 1.08; p = 0.21). El 36% y 48% de los pacientes, en igual orden, presentaron muerte súbita.

El 24% de los enfermos tratados con nebivolol, en comparación con el 26% de los sujetos asignados a placebo, debió ser internado por problemas cardiovasculares (HR: 0.90; IC: 0.76 a 1.06).

Con la finalidad de comparar los resultados con los referidos por otros grupos, en modelos posteriores se analizaron los pacientes más jóvenes (< 75.2 años) y con menor FE (35% o inferior; n = 342 en el grupo de tratamiento activo y n = 342 en el grupo placebo). En este análisis, el HR para la variable principal de análisis fue de 0.73, en tanto que el HR para la mortalidad por cualquier causa fue de 0.62, de forma tal que el nebivolol tendría una eficacia similar a la registrada en los trabajos clínicos previos con sujetos tratados con metoprolol de liberación controlada, bisoprolol y carvedilol. Los resultados fueron prácticamente los mismos cuando el umbral de la FE fue de 40% y no de 35%. Entre los sujetos con FE ≤ 40%, el HR para la variable principal de análisis fue de 0.86 (p = 0.095), mientras que en los pacientes con FE > 40%, el HR fue de 0.83 (p = 0.203). En la población de sujetos de 75.2 a 85 años (n = 459 enfermos tratados con nebivolol y n = 482 pacientes asignados a placebo), el HR para la variable principal de análisis fue de 0.91, en comparación con 1.32 en los sujetos > 85 años. No se registraron diferencias entre los grupos en el índice de internación por IC (HR: 0.99; p = 0.95). Los efectos adversos fueron los esperables.

Discusión y conclusiones

Los resultados del estudio SENIORS indicaron que en los pacientes de edad avanzada con IC, el tratamiento con nebivolol reduce significativamente el riesgo de mortalidad por cualquier etiología y de internación por trastornos cardiovasculares. El beneficio del nebivolol comenzó a observarse a los 6 meses y persistió durante todo el estudio.

La investigación abarcó un grupo muy heterogéneo de enfermos, en términos de la FE del ventrículo izquierdo (la tercera parte tenía FE > 35%), del sexo (el 37% era de sexo femenino) y de la edad (el 50% tenía 75 años o más). El nebivolol fue bien tolerado y la mayoría de los pacientes toleró la dosis máxima de 10 mg diarios.

Aunque diversos trabajos y metanálisis previos sugirieron que los BB reducen el riesgo de mortalidad y de internación en los enfermos con IC, la edad promedio de los pacientes evaluados fue de 63 años, y la media de la FE, de 25% (en la mayoría de las investigaciones se consideró un límite superior de FE de 35% o 40%). Sin embargo, los subanálisis de algunos estudios sugirieron que el efecto favorable asociado con el nebivolol también tendría lugar en los pacientes de más de 65 años; la información, en cambio, para los enfermos de más de 70 años y para los sujetos con FE > 35% es limitada. Los hallazgos obtenidos en el presente estudio confirmaron la utilidad del nebivolol en un amplio espectro de pacientes seniles con IC, incluso en aquellos con disfunción leve del ventrículo izquierdo o con función normal del mismo ventrículo, características habituales en los sujetos con IC en la práctica diaria.

La función sistólica preservada es un hallazgo común en los enfermos con IC, sobre todo en los pacientes ancianos; sin embargo, en los trabajos previos que evaluaron el efecto de los BB y de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se excluyeron sistemáticamente pacientes con estas características. En el SENIORS, el beneficio del nebivolol fue casi idéntico en los enfermos con FE normal o disminuida, de forma tal que el fármaco estaría especialmente indicado en los pacientes ancianos con IC, independientemente de la FE.

El nebivolol es un BB beta-1-selectivo con propiedades vasodilatadoras, posiblemente relacionadas con la modulación de la liberación de óxido nítrico y con la reducción de la resistencia vascular periférica. El nebivolol también es un fármaco muy utilizado en los pacientes con hipertensión arterial; los mecanismos involucrados en la mejor evolución de los enfermos con IC todavía no se conocen. Sin embargo, la reducción del estrés de la pared ventricular, la menor estimulación neurohormonal adversa y la disminución del riesgo de eventos coronarios agudos podrían ser efectos importantes en este sentido. Si bien los pacientes de edad avanzada son más susceptibles a presentar efectos adversos (hipotensión y bradicardia, entre otros) cuando reciben BB, el 68% de los enfermos del presente estudio toleró la dosis máxima de nebivolol. Sin embargo, añaden los expertos, es posible que el buen perfil de tolerabilidad se asocie con la acción vasodilatadora y, por lo tanto, los resultados no serían aplicables a otros BB, utilizados en pacientes ancianos con IC. En conclusión, el nebivolol reduce la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en los enfermos con IC de 70 años o más, independientemente de la FE inicial.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología