El Omalizumab Parece Eficaz en los Pacientes con Niveles muy Altos de Inmunoglobulina E

• AUTOR : Chang T, Chen J, Chu C
• TITULO ORIGINAL : The Pharmacological Mechanisms of Omalizumab in Patients With Very High IgE Levels – Clues From Studies on Atopic Dermatitisf
• CITA : Dermatologica Sinica 30(4):147-153, Dic 2012
• MICRO : Diecisiete trabajos con 107 pacientes con dermatitis atópica y niveles de IgE muy por encima del umbral considerado para el tratamiento con omalizumab sugieren otros mecanismos posibles de acción del anticuerpo monoclonal anti-IgE, independientes de la neutralización de la IgE circulante.

Introducción

Más de 70 estudios de fase II y III demostraron la eficacia del anticuerpo monoclonal anti-inmunoglobulina (Ig) E omalizumab en pacientes con asma alérgica, rinitis alérgica, alergia al maní, urticaria crónica idiopática y enfermedades alérgicas. Los anticuerpos monoclonales –omalizumab y TNX-901– se unen a la IgE sérica libre pero no a la IgE unida a los receptores de alta afinidad (FcɛRI) en la superficie de las células cebadas y los basófilos. De esta forma impiden la unión de la IgE a los receptores y la sensibilización celular. El omalizumab ha sido aprobado en los EE.UU. y Europa para el tratamiento del asma alérgica moderada a grave en pacientes de 12 años o más. Asimismo, desde 2009 se utiliza en Europa en niños de 6 a 11 años con asma grave persistente.

El omalizumab neutraliza la IgE libre, un mecanismo que, secundariamente, se asocia con la reducción de la expresión de los FcɛRI en las células cebadas, los basófilos y las células dendríticas. Sin embargo, en diversos estudios, el omalizumab en las dosis que habitualmente se indican en los pacientes con niveles de IgE moderadamente altos también fue eficaz en individuos con dermatitis atópica (DA), urticaria crónica y aspergilosis broncopulmonar alérgica, situaciones que por lo general se asocian con concentraciones de IgE sumamente altas. El fenómeno ha sido inesperado si se tienen en cuenta los conocimientos teóricos acerca del mecanismo de acción del omalizumab.

Protocolos de terapia con omalizumab basados en los niveles de la IgE

La concentración sérica de la IgE varía sustancialmente de un paciente alérgico a otro. Sobre la base de que la cantidad de omalizumab debe ser suficiente para neutralizar todas las moléculas de IgE en la circulación, así como también la IgE que se produce en los intervalos sin tratamiento, la dosis del fármaco se calcula en función de los niveles séricos de la IgE y el peso corporal: 150 mg a 300 mg cada 4 semanas o 225 mg a 375 mg cada 2 semanas; en este contexto, el tratamiento no estaría indicado (al menos según las aprobaciones vigentes) en los pacientes con concentraciones séricas de IgE superiores a 700 UI/ml; sin embargo, un hallazgo frecuente en un porcentaje considerable de pacientes con alergia. Este fenómeno incluso es mucho más común entre los pacientes con DA respecto de los individuos asmáticos, dado que es frecuente que los primeros tengan niveles de IgE superiores a 10 000 UI/ml. De hecho, no se dispone de trabajos aleatorizados con omalizumab en pacientes con DA precisamente porque se ha considerado que el tratamiento con las dosis aprobadas de omalizumab sería ineficaz en estos pacientes.

Efectos del omalizumab en la DA

A pesar del concepto señalado previamente, 17 trabajos publicados a partir de 2005 demostraron la eficacia del omalizumab, en las dosis habituales o ligeramente superiores a las que se usan en los sujetos con asma, en pacientes con DA moderada a grave. Aunque algunos participantes tenían niveles de IgE extremadamente altos (más de 30 000 UI/Ml en algunos casos), el omalizumab se indicó en dosis máximas de 600 mg cada 2 semanas. Aun así, 87 de los 107 pacientes estudiados presentaron mejoría sustancial de los síntomas de la DA (35 de estos pacientes tenían niveles de IgE de 700 a 7 000 UI/ml antes del tratamiento, en tanto que 12 tuvieron una concentración superior a

7 000 UI/ml). Los resultados, sin duda, no se explican por el mecanismo clásico de acción del omalizumab. Además, la homogeneidad de los hallazgos descarta la influencia del efecto placebo.

Estudios de omalizumab en pacientes con otros trastornos inmunológicos asociados con niveles altos de IgE

Quince trabajos en 20 pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica, anafilaxia idiopática, urticaria crónica y alergia alimentaria evaluaron los efectos del tratamiento con omalizumab, como último recurso, en dosis de 300 mg o 375 mg, cada 2 semanas. Diecinueve de los 20 pacientes tratados –18 de ellos con IgE de 700 a 7 000 UI/ml– presentaron mejoría clínica en asociación con la administración de omalizumab.

Definición de dosis alta y dosis baja de omalizumab en relación con la cinética de la IgE

La concentración de IgE en los 127 pacientes referidos en el presente estudio fue de 18 UI/ml a

121 000 UI/ml. Por ende, la definición de dosis «alta» o «baja» debe basarse en los niveles de la IgE, es decir, que una dosis determinada puede ser baja, apropiada o alta en los pacientes con IgE muy alta, en el espectro esperado o muy baja, respectivamente.

La unión del omalizumab a la IgE en la sangre y en el intersticio inhibe su fijación a los FcɛRI en las células cebadas, los basófilos, las células dendríticas y las células de Langerhans y reduce su expresión en la membrana de dichas células. Cuando se inhibe la unión de la IgE a los receptores de superficie, la supervivencia celular y la sensibilidad a los alérgenos se modifican; de hecho, las células cebadas y los basófilos se tornan insensibles, en tanto que en las células dendríticas y de Langerhans se reduce la capacidad de presentación antigénica. En consecuencia, se produce un descenso significativo de diversas citoquinas y, en consecuencia, menor reclutamiento de células dendríticas, linfocitos y eosinófilos en las mucosas y atenuación general del estado inflamatorio. La interacción del omalizumab con la IgE de membrana en los linfoblastos B y en las células de memoria también podría asociarse con efectos inmunológicos sustanciales, tal como lo han sugerido los estudios in vitro. Asimismo, un ensayo reciente sugirió una menor síntesis de IgE por los linfocitos B en los pacientes tratados con omalizumab.

El omalizumab no neutraliza por completo la IgE en los pacientes con niveles muy altos de la Ig

La vida media de la IgE en los seres humanos es de 2.4 días. En los protocolos convencionales de omalizumab (cuya vida media es de aproximadamente 23 días), el anticuerpo, administrado en exceso, neutraliza la totalidad de la IgE circulante al momento de la aplicación y durante las 2 a 4 semanas entre las inyecciones, período en el cual la IgE se sigue sintetizando. Los estudios que evaluaron los efectos del omalizumab sobre los linfoblastos y los linfocitos B de memoria que expresan IgE de membrana mostraron resultados dispares. Aun así, es posible que el omalizumab se asocie con inhibición de las nuevas células plasmáticas productoras de IgE; en cambio, las células plasmáticas preexistentes no parecen modificarse con el tratamiento.

La dosis necesaria para neutralizar toda la IgE sérica depende de la concentración basal de la IgE y del peso corporal de cada paciente, de la vida media de la IgE (índice de recambio y recuperación de los valores basales), de la biodisponibilidad, la vida media y el volumen de distribución del omalizumab administrado por vía subcutánea, de la vida media de los complejos de IgE-anti-IgE y de su volumen de distribución y de la afinidad de unión del omalizumab a la IgE. Muchos de estos parámetros varían sustancialmente de un enfermo a otro; por ejemplo, señalan los autores, la biodisponibilidad absoluta del omalizumab aplicado por vía subcutánea varía de 53% a 71%, con un promedio de 62%. Por este motivo, los cálculos de las dosis se realizaron sobre la base de mediciones experimentales. Al considerar una biodisponibilidad del omalizumab de 62% en promedio y el hecho de que cada molécula de anti-IgE se une a 2 moléculas de IgE, el tratamiento con 375 mg (asociado con una disponibilidad de 233 mg) es suficiente para neutralizar la IgE sérica al momento del tratamiento, pero no la IgE que se sintetiza en los intervalos entre las dosis, de 14 días.

Igualmente, los protocolos que consisten en la administración de 150 mg cada 14 días no permitirían siquiera la neutralización de la IgE en plasma, al momento de la administración, en los pacientes con niveles basales superiores a 7 000 UI/ml. De hecho, en algunos estudios no se observaron cambios importantes en los niveles de la IgE libre.

En ausencia de depleción de la IgE, la expresión de los FcɛRI no disminuye

Los FcɛRI que no fijan IgE son inestables y, por ende, rápidamente internalizados por las células cebadas y los basófilos para su degradación. Los basófilos, cuya generación es continua, tienen una vida media de una a 2 semanas. En ausencia de IgE circulante, los FcɛRI se degradan más rápidamente, de modo tal que la expresión de los receptores en la superficie celular disminuye considerablemente en una a 2 semanas. La vida media de las células cebadas, en cambio, es de varios meses; sin embargo, el efecto del omalizumab sobre los FcɛRI es el mismo. Estos fenómenos explican por qué el mecanismo de acción tradicionalmente aceptado para el omalizumab sin duda no interviene en los efectos beneficiosos asociados con el tratamiento en los pacientes con niveles de IgE muy por encima de los valores preestablecidos.

La IgE y el omalizumab forman complejos inmunes pequeños

Debido a que cada molécula de omalizumab se une a 2 moléculas de IgE es posible que se formen complejos que se agregan y precipitan. Los estudios in vitro confirmaron la formación de complejos inmunes pequeños. Igualmente, en un estudio clínico de fase I con CGP51901 (un anticuerpo monoclonal quimérico anti-IgE, con capacidad de unión a la IgE similar a la del omalizumab) sólo se identificaron complejos pequeños, de hasta 4 moléculas. Los hallazgos en conjunto sugieren que los complejos de IgE-anti-IgE no se unen a los FcɛRI. Sin embargo, debido a que la capacidad de unión al alérgeno, por parte de los fragmentos Fab de las moléculas de IgE presentes, en los complejos inmunes persiste, estos complejos conferirían protección al captar los alérgenos, tal como ocurre con los anticuerpos bloqueantes de tipo IgG.

Es posible que los complejos de IgE-anti-IgE desempeñen un papel terapéutico importante en los pacientes con niveles muy altos de IgE

La vida media de los complejos inmunes es de 20 a 25 días; en los pacientes con niveles séricos de IgE muy altos, la acumulación de complejos seguramente tiene lugar inmediatamente después de cada administración de omalizumab y hasta tanto el fármaco desaparezca por completo de la circulación. Como se mencionó, si bien los complejos no pueden unirse a los receptores FcɛRI, en la superficie de las células cebadas y los basófilos, los antígenos específicos quedarían atrapados en estos complejos, que parecen actuar como «depuradores» de alérgenos. En un estudio in vitro, los autores demostraron que los complejos inmunes de omalizumab-IgE captan alérgenos y el fenómeno se acompaña de reducción de la capacidad de desgranulación de los basófilos mediada por alérgenos y, por lo tanto, de menor liberación de mediadores inflamatorios. Incluso, añaden, es probable que en los pacientes con niveles de IgE en el espectro de 30 a 700 UI/ml, tratados con omalizumab, la acumulación de complejos inmunológicos se produzca más rápidamente que la reducción de la expresión de los FcɛRI en los basófilos y las células cebadas. En los sujetos con concentraciones de IgE muy superiores a 700 UI, la acumulación de complejos inmunológicos sería todavía más rápida y, por ende, la captación de alérgenos sería mayor. Posiblemente, este fenómeno también se asocie con menor diferenciación de los linfocitos B nativos a las células productoras de IgE. Los procesos mencionados explicarían los beneficios asociados con el omalizumab en los pacientes con DA y otros trastornos alérgicos caracterizados por niveles muy altos de IgE. En estas situaciones, la inflamación se produce esencialmente en la piel o en la mucosa del tracto respiratorio y depende de la presencia de células cebadas, en las cuales la reducción de la expresión de FcɛRI, en relación con el tratamiento con omalizumab, tarda semanas a meses. Las observaciones generales sugieren que la formación de complejos inmunes que «atrapan» alérgenos sería el principal mecanismo alternativo de acción para explicar los efectos favorables del omalizumab en los pacientes con niveles de IgE muy por encima de los sugeridos en el prospecto del fármaco.

Conclusiones

El efecto protector de los complejos inmunes IgE-omalizumab, que se forman rápidamente, parece ser uno de los mecanismos farmacológicos de acción del anticuerpo en los pacientes con niveles muy altos de IgE; sin embargo, este fenómeno ha sido muy difícil de comprobar en los pacientes con niveles de IgE completamente neutralizables por el omalizumab. En este último caso es probable que la reducción de la expresión del FcɛRI en la superficie de las células cebadas, los basófilos y las células dendríticas cumpla un papel esencial. No obstante, antes de que este fenómeno aparezca, los complejos inmunes tendrían una función importante durante los primeros días que siguen a la administración de omalizumab. Los resultados de 17 estudios sugieren que el omalizumab puede ser eficaz, incluso, en pacientes con DA y niveles de IgE muy por encima de 700 UI/ml. En los pacientes con asma u otras enfermedades alérgicas, la formación de complejos inmunes también cumpliría un papel farmacológico decisivo. Los hallazgos justifican ampliamente el diseño de estudios de fase II y III en pacientes con DA, asma u otras enfermedades asociadas con niveles de IgE por encima del umbral considerado habitualmente, de 700 UI.

Ref : DERMA, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología - Farmacología