El Papel de la Amlodipina en la Prevención de la Enfermedad Coronaria

• AUTOR :Zamorano J, Rodriguez Padial L, Msramon X y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Amlodipine Reduces Predicted Risk of Coronary Heart Disease in High-Risk Patients with Hypertension in Spain
• CITA :Journal of International Medical Research 36(6):1399-1417, Nov 2008
• MICRO: La amlodipina, sola o combinada con otros agentes antihipertensivos, reduce el riesgo de enfermedad coronaria en pacientes hipertensos de alto riesgo.

Introducción

La enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo la principal causa de muerte en los países occidentales y se relaciona con la incidencia de hipertensión (HTA) e insuficiencia renal. La reducción de la presión arterial (PA) se asocia con un descenso de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares y de la mortalidad global. El objetivo es lograr valores de al menos115/75 mm Hg, y menos en los casos de diabetes (DBT) o enfermedad renal. Se estima que en Estados Unidos sólo el 31% de los hipertensos, y en algunos países europeos sólo el 5% al 10%, alcanzan estos objetivos.

Además de la HTA, hay otros factores de riesgo de ECV y enfermedad coronaria (EC) que comprenden niveles elevados de colesterol total (CT) y de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), tabaquismo, DBT, obesidad, hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) y antecedentes familiares de ECV o EC. Estudios como el Framingham Heart Study (FHS) han llevado a la elaboración de algoritmos que predicen el riesgo individual de EC de acuerdo con sus factores de riesgo. Estos algoritmos también se usan para identificar a los pacientes que requieren tratamiento.

El objetivo primario del trabajo aquí presentado fue evaluar el efecto del control óptimo de la PA con besilato de amlodipina (AML), un bloqueante de los canales de calcio (BCC), solo o combinado con otros agentes antihipertensivos, sobre el riesgo de EC predicho en pacientes españoles de alto riesgo. El riesgo de EC a 10 años se calculó a partir de un algoritmo derivado del FHS. Los objetivos secundarios incluyeron la evaluación de los cambios en la PA, en el perfil lipídico, en la frecuencia cardíaca y la adhesión al tratamiento y a las modificaciones del estilo de vida a los 2, 6 y 12 meses. También se analizó la existencia de diferencias en el efecto del tratamiento cuando la AML se utilizó como monoterapia o en combinación con otros fármacos.

Pacientes y métodos

El estudio fue no aleatorizado, abierto, de observación, de cohorte y prospectivo; duró 1 año y se llevó a cabo en centros de atención primaria de 17 comunidades españolas, entre enero de 2001 y octubre de 2002.

Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad > 18 años, HTA definida de acuerdo con los criterios de la World Health Organization (WHO) – International Society of Hypertension (ISH) (PA > 140/90 mm Hg y, en caso de DBT, nefropatía, retinopatía, ECV, arteriopatía periférica, accidente cerebrovascular [ACV], HVI o insuficiencia cardíaca congestiva, > 135/80 mm Hg), y algún otro factor de riesgo cardiovascular (edad > 55 años en hombres y > 65 en mujeres, tabaquismo, CT > 6.5 mmol/l [> 250 mg/dl], DBT, ECV o antecedentes familiares de ECV en < 50 años). Se excluyeron las embarazadas, las mujeres en período de lactancia, sin anticoncepción adecuada, con menopausia de menos de 2 años de duración sin esterilización quirúrgica, y aquellos individuos con contraindicaciones para recibir AML.

Se les indicó a los participantes 5 mg/día de AML como monoterapia en lugar del tratamiento que venían realizando, o agregada a cualquier cantidad de agentes antihipertensivos previos (incluso BCC), y se los evaluó a los 2, 6 y 12 meses. A los que recibían AML antes de ingresar al estudio, se les indicaron 10 mg/día. A quienes no lograban los objetivos propuestos de PA (< 140/90 mm Hg, y en caso de DBT o enfermedad renal, < 130/85 mm Hg), se les aumentaba la dosis de AML a 10 mg/día o se agregaba otro fármaco de acuerdo con el criterio del médico a cargo.

El criterio principal de valoración fue el cambio porcentual del riesgo de EC a 10 años luego de 12 meses. Los criterios secundarios fueron el cambio absoluto del riesgo de EC a 10 años luego de 6 meses; el porcentaje de participantes que lograron los objetivos propuestos de PA; el cambio de PA sistólica (PAS), PA diastólica (PAD) y frecuencia cardíaca en cada visita de control; el cambio porcentual en los niveles de CT, LDLc, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y triglicéridos (TG), y la adhesión al tratamiento y a las pautas referidas al estilo de vida (dieta hiposódica y con bajo contenido de grasas saturadas; actividad física regular [> 30 minutos/día al menos 5 días/semana]; consumo bajo a moderado de alcohol [< 2 unidades/día]).

Los resultados se analizaron tanto en forma global como de acuerdo con la dosis usada de AML, caso en que se definieron 4 grupos: grupo 1, compuesto por los pacientes que recibieron 5 mg/día durante todo el estudio; grupo 2, aquellos que recibieron 5 mg/día que se aumentaron a 10 mg/día a los 6 meses; grupo 3, los que recibieron 5 mg/día que luego se aumentaron a 10 mg/día a los 2 meses; y grupo 4, quienes recibieron 10 mg/día durante todo el estudio. Por último, se compararon los efectos antihipertensivos de la AML indicada como monoterapia con la combinada con otros agentes.

La seguridad se evaluó mediante exámenes físicos y el registro de eventos adversos (definidos como reacciones adversas a la droga, enfermedades o síntomas aparecidos durante el tiempo del estudio o exacerbaciones de enfermedades previas) a los 2, 6 y 12 meses. Los eventos adversos serios incluyeron cualquiera que resultara en muerte, internación, anomalía congénita o de nacimiento o cualquier situación que requiriera de una intervención médica o quirúrgica. También se informaron los hallazgos de pruebas como electrocardiograma o análisis de laboratorio que derivaran en un cambio de dosis o en la suspensión de la AML o en una evaluación diagnóstica para comprobar el riesgo del paciente. Se informó la relación de causalidad o presunción. Específicamente, se comparó la incidencia de edema con las diversas combinaciones de fármacos.

En cada visita de control se midió la PA y se extrajo sangre para determinaciones de lípidos y glucemia. Se midieron la altura y el peso y se calculó el índice de masa corporal. La adhesión al tratamiento se evaluó mediante el recuento de comprimidos de AML no consumidos, mientras que los cambios en el estilo de vida se conocieron a través de cuestionarios.

Resultados

Se seleccionaron 7 728 pacientes; de estos, 7 468 (96.6%) recibieron al menos una dosis de AML y se incluyeron en la población por intención de tratar (PIT); 5 901 (76.5%) completaron el estudio. El promedio de edad fue de 63.6 años y el 51.4% de los participantes eran hombres. El promedio inicial de PA fue de 162.5/95.3 mm Hg; el de LDLc, de 4.05 mmol/l (156.6 mg/dl); el del riesgo de EC a 10 años, del 24.7%. El 59.9% de los participantes recibió AML como monoterapia y el 33% recibía además tratamiento hipolipemiante, principalmente con atorvastatina.

El promedio de duración del tratamiento fue de 331 días. En total, 4 292 (57.7%) pacientes recibían tratamiento antihipertensivo antes del inicio del estudio, pero ninguno había logrado los valores recomendados de PA. La adhesión al tratamiento fue adecuada; el 86.4% de los participantes había tomado el 80% al 120% de la medicación a los 12 meses; el 12.1% había consumido el 50% al 79%, y sólo el 1.5%, menos del 50% o más del 120%.

En cuanto a la dosis de AML, el 43.4% de los pacientes correspondió al grupo 1; el 5.3%, al grupo 2; el 17.2%, al grupo 3, y el 34%, al grupo 4. El porcentaje asignado a AML como monoterapia descendió del 59.9% en los meses 0 a 2 al 54% en los meses 6 a 12. Los fármacos antihipertensivos concomitantes más utilizados fueron los diuréticos tiazídicos (21.4% en los meses 6 a 12), seguidos por los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).

El cambio porcentual del riesgo de EC a 10 años a los 12 meses de tratamiento se redujo en un 8.6 ± 9.9% (16.2 ± 12.4% frente al 24.7 ± 16.3% al inicio; p < 0.0001), lo que representa un descenso del riesgo del 31.6%. El riesgo de EC disminuyó de forma significativa en todos los grupos evaluados, sin diferencias significativas entre ellos (p < 0.05). El riesgo global calculado de EC a los 2 y 6 meses se redujo en un 3.9 ± 5.1% y en un 7.4 ± 9%, respectivamente (p < 0.0001). La reducción del riesgo a los 12 meses fue significativamente mayor en las mujeres (p < 0.0001), los fumadores (p < 0.0085), los diabéticos (p = 0.0018), los pacientes con HTA no tratada (p < 0.0001) y en los individuos que recibieron AML como monoterapia (p < 0.0001). La mayor reducción del riesgo se observó en los que presentaban el riesgo inicial más alto.

A los 12 meses, tanto la PAS (-26.7 ± 15.3 mm Hg) como la PAD (-14.6 ± 10.2 mm Hg) disminuyeron significativamente en el grupo de cohorte (p < 0.0001 para ambas) y el 38.6% alcanzó valores adecuados de PA.

En los pacientes que no habían logrado valores adecuados de PA con monoterapia con otro fármaco, el agregado de AML redujo tanto la PAS como la PAD (p < 0.0001) luego de 2, 6 y 12 meses, sin diferencias en relación con el fármaco inicial. Las reducciones logradas por los enfermos tratados sólo con AML a los 12 meses fueron similares, aunque con diferencias estadísticamente significativas, a las de aquellos que requirieron tratamiento combinado (-27.1/-14.8 mm Hg frente a -26.1/-14.3 mm Hg; p < 0.0001 y p = 0.0008; para PAS y PAD respectivamente). Sin embargo, la proporción de pacientes que alcanzaron valores adecuados de PA disminuyó a medida que aumentaba la cantidad de fármacos utilizados (p < 0.0001).

Todos los pacientes mejoraron su estilo de vida (p < 0.0001); dieta hiposódica, del 73.3% al 82.2%; dieta pobre en grasas saturadas, del 61.4% al 71.6%; actividad física, del 45.7% al 58.3%; y consumo de alcohol, del 60% al 65.5%. Los niveles de lípidos también mejoraron (p < 0.0001). Los cambios en la frecuencia cardíaca no se consideraron significativos por su escasa magnitud.

La tolerancia a la AML fue buena. Hubo 431 eventos adversos en 416 pacientes (5.6% de la PIT; n = 7 468), de los que 275 se consideraron asociados con la droga en estudio. La mayoría (90%) fueron leves a moderados; los más frecuentes fueron edema (n = 254; 3.4%); cefaleas (n = 29; 0.4%); sofocos (n = 17; 0.2%), mareos (n = 6; 0.1%) y diarrea (n = 5; 0.1%). Hubo 32 pacientes (0.4%) con eventos adversos serios, no considerados como relacionados con la droga. Sólo 90 enfermos (1.2%) interrumpieron el tratamiento por eventos adversos, de los cuales sólo 66 se adjudicaron a la AML. La incidencia de edemas no varió en los tratamientos combinados.

Discusión

En este estudio se vio que con 5 a 10 mg/día de AML durante 12 meses se lograron reducciones notables (31.6%) del riesgo de EC a 10 años en pacientes españoles de alto riesgo.

Los autores reconocen como limitación del trabajo que las ecuaciones del FHS no se diseñaron para evaluar los efectos de las intervenciones terapéuticas; sin embargo, las consideran herramientas útiles para analizar reducciones potenciales del riesgo global logradas con el control de factores de riesgo de larga data, que fueran empleadas en otros estudios que investigaron el efecto de drogas antihipertensivas.

Luego de 12 meses de tratamiento, el promedio de descenso del riesgo predicho de EC fue similar para todas las modalidades de uso de la AML, así como las mejoras de la PAD, la PAS y el porcentaje de pacientes que alcanzaron valores adecuados de PA. Como era esperable, las mayores reducciones se observaron en aquellos con mayor riesgo inicial, como los fumadores, diabéticos o hipertensos no tratados. Los individuos que además recibían tratamiento hipolipemiante, también fueron los más beneficiados, ya que la HTA y la dislipidemia tienen efectos sinérgicos más que aditivos en el riesgo de EC. Los autores señalan que no puede definirse el aporte específico de la AML en la disminución del riesgo, ya que también deben contemplarse las consecuencias del control lipídico y del cambio de estilo de vida. Las reducciones significativas halladas no difirieron en función del tratamiento antihipertensivo previo, lo que coincide con trabajos publicados con anterioridad. El aumento en el porcentaje de pacientes que alcanzaron valores adecuados de PA puede deberse a la estrategia definida de tratamiento (aumento de dosis o agregado de otro agente con controles programados). En la práctica habitual, hasta dos tercios de la población de España no logra estos objetivos, en parte por la falta de conocimiento o por normativas confusas de terapia. Los autores subrayan que sus resultados refuerzan la importancia de una estrategia simple y bien definida.

La tasa de adhesión al tratamiento a los 12 meses fue inferior a la esperada, con un 23.6% de abandono frente a un 12.4% informado en un trabajo anterior (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial ); los autores señalan que esto se debería a que el diseño del estudio actual representa mejor las condiciones de la práctica habitual. El abandono no pareció relacionarse con los EA y existen datos de adhesión al año de tratamiento muy dispares, de entre un 5% y un 75%.

La tasa de mortalidad (3.1 por 1 000 pacientes/año) resultó esperable dadas la edad y las comorbilidades de los participantes, y ninguna se atribuyó a la AML. El EA más frecuente fueron los edemas periféricos, que no variaron al combinarse con otros agentes.

El estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) demostró la superioridad de la AML frente al atenolol en la reducción de eventos cardiovasculares (mortalidad global y cardiovascular, ACV fatal y no fatal). El estudio Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) demostró que la combinación de AML con una tiazida lograba un buen control de la PA, mejor que el alcanzado con un tratamiento a base de valsartán. El ensayo Comparison of AMlodipine vs Enalapril to Limit Ocurrences of Thrombosis (CAMELOT) demostró que la AML se asocia con reducciones significativas de riesgo de eventos cardiovasculares graves frente al placebo. Todo esto respalda la utilidad de la AML en los pacientes hipertensos, sola o combinada con otros agentes.

En resumen, la AML es útil en los enfermos de alto riesgo para reducir el riesgo de EC y la PA, en dosis de 5 a 10 mg/día, sola o combinada con otros fármacos, aunque el control lipídico se considera también importante. Se requieren más estudios que demuestren la superioridad de un régimen terapéutico combinado por sobre otro.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología