El Papel de la Asociación de Dihidroartermisina y Piperaquina en la Malaria no Complicada por Plasmodium falciparum

• AUTOR : Keating G
• TITULO ORIGINAL : Dihydroartemisinin/Piperaquine: A Review of Its Use in the Treatment of Uncomplicated Plasmodium Falciparum Malaria
• CITA : Drugs 72(7):937-961, 2012
• MICRO : En función de la información disponible, la combinación de piperaquina y dihidroartemisinina es altamente eficaz y adecuadamente tolerada en pacientes con malaria no complicada por P. falciparum.

Introducción

La malaria surge de la infección de los glóbulos rojos por parásitos protozoos del género Plasmodium; estos parásitos son transmitidos por el mosquito hembra Anopheles. Las 4 especies que más comúnmente infectan a los seres humanos son P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae; la forma más grave de la enfermedad es por P. falciparum. La infección en seres humanos por P. knowlesi, un parásito de la malaria en primates, también se ha comunicado en el sudeste asiático.

Esta enfermedad se asocia con morbilidad y mortalidad graves. La Organización Mundial de Salud (OMS) estima que, en el mundo, había 216 millones de casos de malaria en 2010, de los cuales el 91% era secundario a la infección por P. falciparum. La mayoría de los casos (81%) apareció en la región africana, con 13% en el sudeste asiático y 5%, en la región este del Mediterráneo. La mortalidad parece estar declinando, con 655 000 muertes en 2010 en comparación con 781 000 en el año anterior); aproximadamente, el 86% de las muertes se produjo en niños menores a 5 años.

El diagnóstico de malaria se realiza sobre la base de la sospecha clínica y la detección de los parásitos en sangre. Los síntomas iniciales son inespecíficos (por ejemplos, cefaleas, fatiga, dolores musculares y articulares, molestias abdominales) y similares a los de las enfermedades sistémicas virales leves. El diagnóstico de malaria no complicada por P. falciparum se realiza en pacientes con malaria sintomática que no presentan signos de gravedad o evidencia de compromiso de los órganos vitales. Por el contrario, la malaria grave por P. falciparum se define por parasitemia asexual por P. falciparum acompañada de, por lo menos, una manifestación clínica (por ejemplo, alteración de la conciencia, colapso circulatorio o shock, dificultad respiratoria, ictericia clínica) o determinadas características en los parámetros laboratorio (por ejemplo, hipoglucemia, acidosis metabólica); así, el paciente recibe el diagnóstico de malaria grave en ausencia de otras causas obvias de los síntomas.

La artemisinina, extraída de las hojas de Artemisia annua, se ha empleado en China para tratar la fiebre durante siglos, y los derivados de la artemisinina (por ejemplo, artemether, artesunate y su metabolito activo, dihidroartemisinina) desempeñan un papel importante en el tratamiento de la malaria. Más aún, las normativas de la OMS recomiendan esquemas de combinaciones basadas en artemisinina para el tratamiento de la malaria no complicada por P. falciparum.

La combinación de dihidroartemisinina/piperaquina se ha empleado para el tratamiento de la malaria por décadas y varias formulaciones de dosis fijas se encuentran disponibles en la actualidad. Su formulación ha sido aprobada recientemente en los EE.UU. para el tratamiento no complicado de la malaria por P. falciparum en adultos, niños y bebés > 6 meses, con un peso corporal > 5 kilos.

El presente estudio revisa las propiedades farmacológicas de la dihidroartemisinina y la piperaquina y la eficacia terapéutica y la tolerancia de esta combinación en el tratamiento de la malaria sin complicaciones por P. falciparum.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Artemisinina es activa contra las 4 especies más frecuentes de Plasmodium spp y un potente y rápidamente activo esquizonticida en sangre. Elimina todos los estadios de parásitos asexuados (desde jóvenes anillos hasta esquizontes) y, además, los gametocitos inmaduros y en desarrollo (incluidos los gametocitos en estadio 4), reduciendo el transporte de gametocitos y la potencial transmisión.

Dihidroartemisinina es el principal metabolito activo de los derivados de la artemisinina, como artemether y artesunate, y adquiere altas concentraciones en glóbulos rojos infectados con P. falciparum. Específicamente, dihidroartemisinina interfiere en el transporte electrónico mitocondrial y el transporte parasitario por proteínas; además, inhibe la adenosina trifosfato sarcoendoplásmica retículo cálcica (SERCA) plasmodial.

Piperaquina es una bisquinolona y, aunque su mecanismo preciso de acción es desconocido, se estima que es similar al de la cloroquina.

Actividad antimalárica y resistencia

Dihidroartemisinina. P. falciparum persiste altamente sensible a los derivados de la artemisinina, incluida la dihidroartemisinina, en la amplia mayoría de las regiones endémicas de malaria.

En un reciente estudio in vitro realizado en Uganda, la concentración inhibitoria (IC50) de la dihidroartemisinina fue < 5 nmol/l para todos los aislamientos clínicos nuevos de P. falciparum.

Los polimorfismos en los genes pfcrt (gen transportador de resistencia a cloroquina) o pfmdr 1 (gen 1 resistente a múltiples drogas) de P. falciparum no parecen afectar la susceptibilidad del P. falciparum a la dihidroartemisinina.

Aunque la resistencia clínica a la artemisinina es extremadamente rara, un ritmo enlentecido de la eliminación de parásitos denota resistencia parcial, que se ha comunicado en pacientes con malaria no complicada por P. falciparum en Camboya occidental que recibieron artesunate.

Piperaquina. En general, piperaquina demuestra buena actividad in vitro contra P. falciparum. No se observaron cambios significativos en los valores medios de la IC50 de piperaquina entre 2005-2006 y 2007-2008 en pacientes de Kenia con malaria no complicada por P. falciparum que recibían la formulación de dihidroartemisinina/piperaquina. La piperaquina mostró buena actividad in vitro tanto contra cepas sensibles a la cloroquina como en cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina. La sensibilidad a piperaquina se mantuvo en presencia de polimorfismos en pfmdr 1. Sin embargo, cierta resistencia cruzada entre cloroquina y piperaquina se ha observado in vitro. Se han comunicado altas tasas de resistencia a piperaquina en áreas donde se había usando como monoterapia (principalmente, en China).

Efectos cardiovasculares

La dihidroartemisinina/piperaquina tiene el potencial de prolongar el intervalo QT. Más pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina, respecto de aquellos asignados a artesunate más mefloquina o a artemether/lumefantrina presentan el intervalo QT en el límite superior normal o prolongado usando la corrección de Bazett (QTcB). Asimismo, significativamente (p < 0.05) más receptores de dihidroartemisinina/piperaquina, respecto del artesunate más la mefloquina, tuvieron el intervalo QT en el límite superior normal o prolongado usando la corrección de Fridericia (QTcF) en un estudio asiático. Se observaron resultados similares en pacientes que recibían otras formulaciones de dihidroartemisinina/piperaquina. La prolongación del intervalo QTc verificado con dihidroartemisinina/piperaquina se correlacionó con el pico de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de piperaquina, más que con dihidroartemisinina.

Por otra parte, la prolongación del intervalo QTcF detectado con dihidroartemisinina/piperaquina se acentuó durante las comidas, reflejando el incremento de la exposición a piperaquina observado cuando ésta se administra con una comida rica en grasas o calorías. Se produjo un incremento significativo (p < 0.0001) de la media máxima del intervalo QTcF con dihidroartemisinina/piperaquina luego de una comida con rica en grasas y reducida en calorías en comparación con dihidroartemisinina/piperaquina en ayuno, artemether/lumefantrina o placebo después de una comida rica en grasas y reducida en calorías, con un menor incremento significativo (p < 0.0025) de la media máxima del intervalo QTcF observado cuando dihidroartemisinina/piperaquina se administra después de una comida rica en grasas y reducida en calorías frente a alimentos ricos en grasas y con calorías reducidas.

Piperaquina mostró muy bajo potencial inductor de torsión de punta cuando se administró sola o en combinación con dihidroartemisinina; no se observaron episodios de arritmias.

Aunque la cloroquina mostró un elevado puntaje de riesgo de inducción de taquicardia polimorfa, es de destacar que la cloroquina no se ha asociado con cardiotoxicidad grave cuando se administra en dosis correctas,

Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Dihidroartemisinina es rápidamente absorbida, con un intervalo hasta la Cmáx (tmáx) de aproximadamente una a 2 horas. Por el contrario, piperaquina es lentamente absorbida, con un tmáx de alrededor de 5 horas.

Es de destacar que la biodisponibilidad de dihidroartemisinina se encuentra aumentada en pacientes con malaria en comparación con voluntarios sanos, lo que posiblemente refleje una reducción de la depuración hepática en los primeros.

Se recomienda que dihidroartemisinina/piperaquina se administre en ayunas.

Dihidroartemisinina prestó la mayor contribución a la rápida eliminación de P. falciparum. Sin embargo, 12 horas después de la última dosis de dihidroartemisinina/piperaquina, la mayoría de la actividad antimalárica se atribuyó solamente a piperaquina.

Metabolismo y excreción

In vitro, dihidroartemisinina fue metabolizada por la uridina difosfato glucuroniltransferasa (UGT) 1A9 y 2BT a alfa-dihidroartemisinina-beta-glucurónido. Dihidroartemisinina no parece ser metabolizada por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP). In vitro, piperaquina fue principalmente metabolizada por CYP3A4 y, en menor medida, por CYP2C9 y CYP2C19.

Dihidroartemisinina tiene una vida media de eliminación de aproximadamente una hora. Es principalmente eliminada por el metabolismo, con mínima excreción de la droga madre en orina y heces.

En pacientes adultos con malaria, piperaquina presenta una vida media de eliminación de alrededor de 22 días. Los datos referentes a la eliminación de piperaquina son escasos; es sabido que la droga es eliminada por la vía biliar y experimenta recirculación enterohepática, con mínima excreción urinaria.

Dihidroartemisinina inhibe a la CYP1A2, por lo que debe tenerse precaución cuando es coadministrada con sustratos de la CYP1A2 con un índice terapéutico estrecho, como la teofilina.

Dado que piperaquina es metabolizada por la CYP3A4, la administración simultánea de sus inhibidores puede aumentar las concentraciones de la droga, lo que pude exacerbar sus efectos sobre el intervalo QTc. Por lo tanto, se requiere precaución si piperaquina es coadministrada con agentes como nefazodona, verapamilo y algunos inhibidores de la proteasa; además, debe considerarse la monitorización con electrocardiograma.

Los inductores de la enzima CYP (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipérico) pueden aumentar las concentraciones de piperaquina, por lo que no se recomienda el uso concomitante de estos agentes.

Eficacia terapéutica

Comparación con artesunate más mefloquina

Dihidroartemisinina/piperaquina no fue inferior a artesunate más mefloquina en el tratamiento no complicado de la malaria por P. falciparum, de acuerdo con los resultados de un ensayo asiático relevante. Tampoco se observó inferioridad en términos de la tasa de curación a los 28 o 42 días en la reacción en cadena de polimerasa (PCR) corregida. Más aún, la tasa de curación en la PCR corregida fueron significativamente mayores con dihidroartemisinina/piperaquina que con artesunate más mefloquina en la evaluación de la población por protocolo.

Los fracasos tempranos del tratamiento se comunicaron en el 4% de los pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina, en el 1% de los sujetos que recibieron artesunate más mefloquina en la población por intención de tratar y en el 0% y 1% de los participantes de los grupos de tratamiento correspondientes en la población del por protocolo.

No hubo diferencias significativas entre los grupos en la prevalencia de fiebre en cualquier momento.

De acuerdo con las estimaciones de Kaplan-Meier, el tiempo medio hasta la eliminación de parásitos fue de 2 días, tanto en pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina como en aquellos que recibieron artesunate más mefloquina. El 97.6% de los pacientes de ambos grupos se encontraron aparasitémicos 24 horas luego de la última dosis de la combinación terapéutica en estudio.

Menos pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina experimentaron reinfección de manera significativa en comparación con el grupo que recibió artesunate más mefloquina (22.7% frente 30.3%, en igual orden, p = 0.0042).

La prevalencia de gametocitos fue significativamente (p < 0.05) mayor en los pacientes que recibieron dihidroartemisinina/piperaquina respecto de aquellos tratados con artesunate más mefloquina a los 7 (7.9% frente a 4.1%), a los 14 (4.0% frente 0.8%), 21 (2.2% frente a 0%) y a los 28 días (1.3% frente a 0%), sin diferencias significativas adicionales entre grupos observadas desde los 35 a los 63 días.

Comparaciones con artemether/lumefantrina

Dihidroartemisinina/piperaquina no fue inferior a artemether/lumefantrina en el tratamiento de los niños africanos con malaria no complicada por P. falciparum, en concordancia con los resultados de un ensayo esencial. En el subgrupo de niños entre 6 y 11 meses, la tasa de curación corregida por PCR a los 28 días fue del 90.7% en los pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina y del 92.7% en los sujetos que recibieron artemether/lumefantrina.

Las tasas de curación no corregidas fueron significativamente mayores (p < 0.001) en pacientes que recibieron dihidroartemisinina/piperaquina respecto de aquellos tratados con artemether/lumefantrina a los 28 y 42 días en las poblaciones por intención de tratar y por protocolo.

De acuerdo con las estimaciones de Kaplan-Meier, el tiempo medio del clearence parasitario fue de 2 días en el grupo de dihidroartemisinina/piperaquina o de artemether/lumefantrina. Más del 97% de los sujetos de ambos grupos de tratamiento se encontraron sin fiebre en el segundo día.

Menos pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina respecto de los que recibieron artemether/lumefantrina experimentaron reinfección de manera significativa hasta los 42 días (13.6% frente a 24%; p < 0.0001).

El transporte de gametocitos fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron dihidroartemisinina/piperaquina frente a aquellos tratados con artemether/lumefantrina en la población por intención de tratar (43.97% frente a 21.43 por 1 000 personas-gametocito-semanas; p = 0.005).

Aunque no hubo diferencias significativas entre los grupos en los niveles de hemoglobina desde el inicio hasta el día 28, se observó un mayor cambio significativo en los niveles de hemoglobina en pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina respecto de los que recibieron artemether/lumefantrina, tanto en la población por intención de tratar como por protocolo.

Las tasas de curación corregidas para PCR, a los 28 y 42 días, no difirieron significativamente entre pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina y artemether/lumefantrina en el subanálisis de Zambia.

Tolerancia

La combinación de dihidroartemisinina/piperaquina en general fue bien tolerada en el tratamiento de la malaria no complicada por P. falciparum. Los eventos adversos en pacientes que recibieron dihidroartemisinina/piperaquina tendieron a ser de menor gravedad.

En un ensayo asiático importante se comunicaron eventos adversos en el 69.4% de los pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina y en el 72.4% de aquellos que recibieron artesunate más mefloquina. En el ensayo africano se informó que el 71% de los eventos adversos se asoció con el tratamiento con dihidroartemisinina/piperaquina y el 72.2% con la administración de artemether/lumefantrina.

En los niños entre 6 a 59 meses, la incidencia de eventos adversos no difirió significativamente entre los pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina y los que recibieron artemether/lumefantrina, de acuerdo con los resultados del ensayo africano.

Los eventos adversos graves, que se consideraron relacionados con la combinaciones terapéuticas en estudio, aparecieron en 6 de 67 (0.78%) pacientes tratados con dihidroartemisinina/piperaquina y en 3 de 381 (0.79%) sujetos que recibieron artesunate más mefloquina en el ensayo asiático.

Aunque algunos pacientes de estos ensayos presentaron prolongación del intervalo QTc, no se detectaron casos de taquicardia ventricular polimorfa en entorchado, fibrilación ventricular, aleteo ventricular o taquicardia ventricular en pacientes que recibían dihidroartemisinina/piperaquina, artesunate más mefloquina o artemether/lumefantrina.

No se produjeron muertes durante el ensayo asiático. En el ensayo africano, una niña de 3 años falleció después de comenzar el tratamiento con dihidroartemisinina/piperaquina; la causa de muerte más probable fue la sepsis o la malaria grave. Una niña de 18 meses murió 7 horas después de comenzado el tratamiento con artemether/lumefantrina; la malaria grave se consideró la causa más probable de muerte.

Dosificación y administración

La formulación de dihidroartemisinina/piperaquina está aprobada en la Unión Europea para el tratamiento de la malaria no complicada por P. falciparum en adultos, niños y bebés > 6 meses con un peso corporal > 5 kg. El uso de dihidroartemisinina/piperaquina está contraindicado en pacientes con malaria grave.

Deben administrarse tres dosis de dihidroartemisinina/piperaquina en 3 días consecutivos, en el mismo horario cada día; la dosis se calcula según el peso corporal. Dihidroartemisinina/piperaquina se administra por lo menos 3 horas después de las comidas; no deben consumirse alimentos dentro de las 3 horas de cada dosis.

No se administran más de dos cursos de dihidroartemisinina/piperaquina en un período de 12 meses; debe haber un intervalo de > 2 meses entre cada serie, dada la prolongada vida media de eliminación de la piperaquina.

Dada la potencial prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben dihidroartemisinina/piperaquina, esta combinación está contraindicada en ciertas poblaciones, incluidas aquellas con el antecedente familiar de muerte súbita o prolongación del intervalo QTc; en pacientes con prolongación congénita del intervalo QTc conocida o cualquier condición que prolongue este intervalo; en pacientes con cualquier predisposición cardíaca a arritmias; en aquellos con alteraciones electrolíticos (particularmente, hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia); en pacientes que reciben otras drogas que prolongan el intervalo QTc (por ejemplo, ciertos antiarrítmicos, neurolépticos, antidepresivos, antimicrobianos, antihistamínicos no sedativos, entre otros) y en aquellos que recientemente fueron tratados con drogas que prolongan el intervalo QTc, dado que éstas todavía pueden circular cuando se administra dihidroartemisinina/piperaquina.

Lugar que ocupa dihidroartemisinina/piperaquina en el tratamiento de la malaria no complicada por P. falciparum

El objetivo principal del tratamiento de la malaria no complicada reside en curar la infección lo más pronto posible, con el propósito de prevenir su progresión a la forma grave; el criterio de curación es la eliminación de P. falciparum del cuerpo.

Las guías de la OMS establecen que las combinaciones antimaláricas en dosis fijas son más preferibles a la administración separada de los agentes antimaláricos. Se ha intentado el uso de la formulación de dihidroartemisinina/piperaquina en dosis fijas en regiones endémicas de malaria y en viajeros que regresan a regiones no endémicas. Esta combinación, la única formulación de dihidroartemisinina/piperaquina, fue aprobada recientemente en la Unión Europea para el tratamiento de la malaria no complicada por P. falciparum en adultos, niños y bebés > 6 meses, con un peso corporal > 5 kilos.

Numerosos ensayos clínicos han demostrado que la combinación de dihidroartemisinina/piperaquina es altamente eficaz en el tratamiento de la malaria no complicada por P. falciparum.

Ref : INFECTO.

Especialidad: Bibliografía - Infectología