El Papel de los Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógenos en la Osteoporosis Posmenopáusica

• AUTOR:Gennari L, Merlotti D, Nuti R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Selective Estrogen Receptor Modulators for Postmenopausal Osteoporosis
• CITA:Drugs & Aging 24(5):361-379, 2007
• MICRO: Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos podrían ser una alternativa eficaz para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Actualmente, el único fármaco de este grupo disponible para este fin es el raloxifeno. En esta revisión se describen las drogas que se encuentran en estudio.

Introducción

La osteoporosis es una enfermedad tratable y de gran prevalencia que favorece la aparición de complicaciones como fracturas vertebrales, de la cadera o del antebrazo, que comprometen la calidad de vida y la funcionalidad e incrementan la morbimortalidad de los pacientes.

El principal criterio para el diagnóstico de esta enfermedad según la Organización Mundial de la Salud (OMS) es la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en más de 2.5 desvíos estándar (DS) por debajo del promedio de un individuo joven del mismo sexo. Sin embargo, la DMO no es el único factor que influye en la calidad del hueso y, por lo tanto, en el riesgo de fracturas.

La osteoporosis incide en gran medida en las mujeres posmenopáusicas debido al incremento de la resorción ósea, secundario al déficit de estrógenos. Estas hormonas inhibirían la formación de osteoclastos y estimularían la apoptosis de estas células, entre otras acciones sobre el hueso.

Hasta el momento se han descubierto dos receptores de estrógenos, el alfa (Ralfa) y el beta (Rbeta), que se encuentran en diferentes concentraciones y localizaciones en los distintos tejidos del organismo. Los Rbeta se encuentran principalmente en el hueso esponjoso en desarrollo, mientras que los Ralfa se concentran en mayor medida en el hueso cortical. Además, estos receptores tienen diferencias en su estructura y en su función, lo que explicaría otros efectos del déficit de estrógenos como los síntomas vasomotores o las alteraciones del perfil lipídico.

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) sería el tratamiento de elección para la prevención tanto de las fracturas secundarias a osteoporosis de la posmenopausia como de los síntomas vasomotores; sin embargo, en los estudios aleatorizados y controlados en que se evaluó, se demostró un incremento del riesgo de infarto agudo de miocardio, de accidente cerebrovascular (ACV) y de cáncer de mama asociado al tratamiento, por lo que la TRH no estaría indicada para la prevención o el tratamiento de la osteoporosis. Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE) serían una alternativa para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad, al igual que los bifosfonatos, la calcitonina, la hormona paratiroidea y la vitamina D.

MSRE disponibles en la actualidad

Los MSRE actúan, a través de la unión con los Ralfa y con los Rbeta, como agonistas de los estrógenos en algunos tejidos y como antagonistas en otros. La expresión de cada uno de estos receptores, su afinidad por otras proteínas que modulan su actividad y la modificación de la estructura de cada receptor luego de la unión con el ligando son los mecanismos por los cuales los MSRE actúan en los diferentes tejidos.

Actualmente hay dos tipos de MSRE que se diferencian por su estructura química: los derivados trifeniletilénicos, como el tamoxifeno y el toremifeno, y un derivado benzotiofeno, el raloxifeno. Los dos primeros se utilizan para el tratamiento del cáncer de mama mientras que el raloxifeno está indicado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. Todos se asocian con un aumento de la incidencia de la tromboembolismo pulmonar (TEP), con la aparición de sofocos y tienen, además, un efecto benéfico sobre el perfil lipídico.

El tamoxifeno no está indicado en el tratamiento de la osteoporosis debido al aumento de la incidencia del cáncer de endometrio asociado al tratamiento prolongado y al efecto débil de este fármaco sobre el hueso que no permite que se mantenga a lo largo del tiempo. Los resultados de los estudios en que se evaluó el efecto del tamoxifeno sobre el riesgo de fracturas fueron contradictorios.

El raloxifeno, en dosis de 60 mg por día, es útil para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis de la posmenopausia y se asocia a disminución del riesgo de fracturas vertebrales y, a la vez, sería útil para la prevención del cáncer de mama positivo para los receptores de estrógenos. Además, el tratamiento con este fármaco no se relacionó a mayor incidencia de afecciones del endometrio ni al aumento de la incidencia de enfermedad coronaria. Sin embargo, incrementaría el riesgo relativo de TEP y de ACV.

El toremifeno tendría un efecto débil sobre el hueso. Tanto este fármaco como el tamoxifeno serían mucho menos potentes que los estrógenos sobre el hueso.

El 50% de las mujeres que reciben tratamiento con estos MSRE presentan síntomas vasomotores moderados a graves y síntomas vaginales, como sequedad, que interfieren con el cumplimiento del tratamiento.

MSRE en desarrollo

Los MSRE que se están investigando en la actualidad son el ospemifeno, el lasofoxifeno, el bazedoxifeno y el arzoxifeno. Estos fármacos serían más potentes que los disponibles actualmente tanto in vivo como in vitro.

El ospemifeno fue creado para el tratamiento de la atrofia vaginal en las mujeres posmenopáusicas. Tiene una estructura química similar al tamoxifeno y al toremifeno pero con ciertas modificaciones que le confieren menor actividad agonista sobre el útero, sin modificar el efecto sobre el hueso y el sistema cardiovascular. Tendría mayor afinidad por los Rbeta que por los Ralfa. Según los resultados de los estudios realizados hasta el momento, el ospemifeno tendría un efecto positivo sobre el hueso, los lípidos y el tejido mamario y una actividad casi nula sobre el endometrio. A nivel del hueso, estimularía la proliferación y la diferenciación de los osteoblastos y no tendría efecto sobre los osteoclastos. En ensayos realizados con ratas, esta droga redujo la pérdida de masa ósea y aumentó la fuerza del hueso en el cuello femoral y las vértebras lumbares. En los estudios preclínicos no se observó toxicidad asociada al tratamiento y los efectos sobre el endometrio variaron según la dosis.

Hasta el momento se llevaron a cabo 5 estudios de fase I y dos de fase II, pero aún no se conoce el efecto del ospemifeno sobre el hueso y su utilidad en el tratamiento de la osteoporosis, aunque, según análisis preliminares, sería similar o levemente superior al raloxifeno El efecto adverso que se presentó con mayor frecuencia fueron las cefaleas y el efecto del ospemifeno sobre el endometrio fue similar al que causa el raloxifeno. Por otra parte, la utilización del ospemifeno se asoció a una mejoría importante de los síntomas vaginales, frecuentes en las mujeres posmenopáusicas.

El lasofoxifeno tiene gran afinidad por los dos tipos de receptores de estrógenos y mayor potencia que los MSRE disponibles en la actualidad. Además, tiene mayor biodisponibilidad oral que éstos. En el hueso induciría la apoptosis de las células precursoras de los osteoclastos. Los resultados de estudios efectuados en ratas, indican que el lasofoxifeno reduciría el recambio óseo y mantendría la calidad y preservaría la fuerza del hueso. Además, sería útil para la prevención de la osteoporosis secundaria a la orquiectomía o a la edad en los hombres, sin causar efectos sobre la próstata. Asimismo, tendría un efecto beneficioso sobre los lípidos plasmáticos y sería beneficioso para la prevención del cáncer de mama. En los estudios de fase I no se presentaron efectos adversos graves; los más frecuentes fueron los sofocos y los calambres y los autores refieren que en los ensayos de fase II disponibles, los efectos de este fármaco sobre el hueso eran similares a los comprobados en las investigaciones realizadas con animales.

El lasofoxifeno tendría un efecto sobre el hueso comparable al de los estrógenos conjugados asociados a la medroxiprogesterona y un efecto superior o igual al raloxifeno sobre la DMO o los marcadores de recambio óseo. En el estudio Osteoporosis Prevention And Lipid Lowering (OPAL), compuesto por dos ensayos clínicos paralelos, prospectivos, aleatorizados, controlados con placebo y multicéntricos de fase III, de los que participaron 1 097 mujeres posmenopáusicas sanas se mostró que el lasofoxifeno aumentó la DMO y redujo el recambio óseo a partir de los 6 meses de tratamiento, efecto que se mantuvo hasta los 24 meses. Las biopsias de hueso realizadas a mujeres que recibían esta terapia mostraban hueso de características normales. Sin embargo, los autores destacan que aún se deben realizar más estudios para evaluar la utilidad de este fármaco en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, así como para investigar los efectos adversos asociados.

El bazedoxifeno es un MSRE con efecto específico sobre el tejido óseo, creado especialmente para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas y, en combinación con estrógenos equinos conjugados, para la terapia de los síntomas vasomotores de la menopausia. Esta droga se une a los Ralfa y a los Rbeta, aunque tendría mayor afinidad por los primeros. En los estudios realizados con ratas, el bazedoxifeno fue eficaz para mantener la masa ósea y la calidad del hueso, efecto comparable con el del raloxifeno y el lasofoxifeno. En los ensayos preclínicos no se describieron efectos adversos sobre el perfil lipídico o sobre el aparato genital. Las dosis eficaces de bazedoxifeno no inhibirían el efecto del estradiol sobre los síntomas vasomotores.

Al analizarse el tratamiento combinado de bazedoxifeno con estrógenos conjugados se demostró que el fármaco inhibiría la acción de las hormonas sobre el endometrio, sin alterar sus efectos sobre el hueso. Cuando se investigó el efecto de la combinación de bazedoxifeno con hormona paratiroidea, el tratamiento combinado produjo un aumento de la DMO entre 3% y 10% mayor al provocado por la terapia con parathormona solamente. Destacan los autores, que en un estudio de fase II prospectivo, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo del que participaron 494 mujeres posmenopáusicas sanas, el tratamiento con bazedoxifeno se asoció con una reducción del recambio óseo dependiente de la dosis, mientras que en otro ensayo de fase II se demostró que el fármaco mencionado redujo tanto el efecto de los estrógenos exógenos sobre el endometrio como los síntomas vasomotores. No se conocen aún los resultados de los estudios de fase III y los expertos aclaran que, si bien se han realizado algunas investigaciones clínicas de fase I y de fase II, la información al respecto es insuficiente.

El arzoxifeno es uno de los MSRE más potentes y tendría un efecto antagonista de los estrógenos sobre la mama y el endometrio y un efecto estrogénico sobre el metabolismo y el hueso. En este último, reduciría el número de osteoclastos y favorecería la formación ósea. En los primeros estudios en los cuales se analizó, este fármaco fue utilizado para el tratamiento del cáncer de mama. Los efectos adversos referidos con mayor frecuencia fueron los sofocos, no relacionados con la dosis utilizada. Se demostró también un efecto beneficioso sobre el tejido óseo. Por otra parte, si bien las mujeres con cáncer de endometrio avanzado presentaron una respuesta positiva al tratamiento con el arzoxifeno, en los estudios de fase III se demostró que este fármaco sería menos eficaz que el tamoxifeno en cuanto a la progresión tumoral. Actualmente se está investigando el efecto del arzoxifeno sobre la osteoporosis.

Conclusiones

La TRH no está indicada para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis debido al incremento del riesgo de enfermedad vascular, de ACV, de TEP y de cáncer de mama. Los MSRE disponibles en la actualidad también se asocian al aumento del riesgo de TEP, de ACV y a la aparición de síntomas vasomotores; el tamoxifeno en particular, produce aumento de la incidencia de cáncer de endometrio.

Los MSRE que se están investigando actualmente, la mayoría de los cuales se encuentran en estudios de fase III, serían útiles para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis de la posmenopausia y presentarían otras ventajas en comparación con los fármacos disponibles. Sin embargo, la información obtenida hasta el momento, tanto sobre la eficacia de los tratamientos como sobre la tolerabilidad de los fármacos, es escasa.

Los autores concluyen afirmando que probablemente en el futuro existan MSRE con diferentes perfiles, que sean útiles para los distintos tipos de pacientes, a la vez que resaltan la posibilidad de llevar adelante terapias combinadas con estrógenos y MSRE.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología