El Papel del Ácido Fenofíbrico en el Tratamiento del Riesgo Cardiovascular Residual en Combinación con Estatinas

• AUTOR : Alagona P
• TTIULO ORIGINAL : Fenofibric Acid: A New Fibrate Approved for Use in Combination with Statin for the Treatment of Mixed Dyslipidemia
• CITA : Vascular Health and Risk Management 6351-362, Ago 2010
• MICRO : La combinación de ácido fenofíbrico con estatinas permite reducir el riesgo cardiovascular residual sin aumentar los efectos adversos.

Introducción

Las pruebas de laboratorio tradicionales incluyen las determinaciones de colesterol total (CT), triglicéridos (TG), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de alta densidad (HDL). El colesterol es el esteroide más abundante en el tejido animal y los TG son la principal forma circulante de grasa y fuente de energía. Estos lípidos hidrofóbicos son transportados en el plasma mediante diversas lipoproteínas, compuestas por un núcleo con ésteres de colesterol (EC) y TG rodeados de fosfolípidos, cuyos polos hidrofílicos están orientados hacia el exterior de la partícula. También, contienen una o más apoproteínas en su superficie, que determinan sus características bioquímicas y metabólicas. Los TG de la dieta se absorben en el intestino y se transportan en quilomicrones; además, hay producción endógena de TG en el hígado. Estos ingresan en la circulación, fundamentalmente, en el núcleo de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).

Las determinaciones tradicionales se usan para evaluar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (CV) y su tratamiento. Sin embargo, los EC y TG incluidos en las lipoproteínas circulantes no informan acerca de la cantidad o las características bioquímicas o metabólicas de las partículas en particular. Si bien el riesgo CV suele relacionarse con los niveles de CT y LDLc, el estudio de Framingham demostró que el valor promedio de LDLc en las personas que presentaron eventos CV no diferían significativamente en el largo plazo de aquellos que no. Aunque el National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) definió objetivos terapéuticos en pacientes con riesgo, no hay un concepto definido de niveles «normales» de LDLc para cada individuo en particular. La definición de niveles «elevados» y la decisión de contrarrestarlos se basan en la identificación de otros factores de riesgo tradicionales. La escala de riesgo de Framingham considera edad, sexo, hábito de fumar, presión arterial (PA) sistólica, CT y HDLc; los puntos acumulados permiten estimar el riesgo de presentar un evento CV en los siguientes 10 años (> 20% se define como alto, entre 10 y 20% como intermedio y < 10% como bajo). La NCEP ATP III recomienda alcanzar niveles de LDLc < 100 mg/dl para quienes tienen antecedentes de un evento CV; en pacientes con riesgo «muy alto», dicho objetivo puede ubicarse en < 70 mg/dl. La aparición de eventos en quienes logran los objetivos mencionados se denomina «riesgo residual». Alcanzar el objetivo de LDLc < 70 mg/dl puede asociarse con más efectos colaterales, toxicidad y costos. Las lipoproteínas que transportan los EC y TG tienen distintas capacidades aterogénicas o protectoras, según sus apoproteínas de superficie. La penetración y retención de las partículas de ApoB en el espacio subendotelial iniciarían un proceso inflamatorio que lleva a la formación de placas y, eventualmente, eventos trombóticos. La dislipidemia aterogénica se caracteriza por niveles elevados de TG y bajos de HDLc, y se asocia con aumento de la circunferencia de cintura, síndrome metabólico (SM) y diabetes tipo 2 (DBT2). En estos casos, tanto la mortalidad como los eventos CV pueden relacionarse con factores distintos del LDLc.

Triglicéridos

Existe una cantidad de trastornos hereditarios que se asocian con hipertrigliceridemia, como la hipertrigliceridemia familiar, la disbetalipoproteinemia familiar o hiperlipoproteinemia tipo III, y la hiperlipidemia combinada familiar. En cada caso, el aumento de TG puede combinarse con alteraciones en otras fracciones (CT, HDLc, LDLc).

El aumento de los ácidos grasos sucede con aumento de la circunferencia de cintura, obesidad, SM, DBT y lipemia posprandial, que estimulan la producción hepática y secreción de VLDL, que resultan en concentraciones plasmáticas elevadas de TG. Esto, a su vez, afecta la cantidad, tamaño, composición y densidad de casi todas las lipoproteínas, con mayor cantidad de partículas remanentes de VLDL, incluso de las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y las LDL pequeñas y densas. Esto se debe a la incapacidad de la lipoproteinlipasa (LPL) de remover los EC y TG del núcleo de las lipoproteínas y eliminar las partículas remanentes de la circulación. La producción de partículas más pequeñas y densas con menos ApoA-I y su mayor catabolismo se traducen en menos HDLc, además de una mayor cantidad de partículas de lipoproteína (a) [Lp(a)], que poseen un estructura compleja compuesta por una partícula de LDL unida covalentemente a una glucoproteína, la apolipoproteína (a) [Apo(a)], que es similar a la del plasminógeno. La Apo(a) compite con el plasminógeno e inhibe su actividad fibrinolítica, aunque hasta el momento el papel de la Lp(a) es meramente especulativo.

Si bien los TG parecen jugar un papel en los eventos CV, niveles significativamente elevados (> 500 mg/dl) se asocian con mayor riesgo de pancreatitis aguda, y los niveles muy elevados pueden aumentar el riesgo de trombosis in situ.

La importancia de las medidas no farmacológicas (dieta, ejercicio e interrupción del consumo de alcohol) radica en que pueden modificar sustancial y rápidamente los valores de ácidos grasos y TG, y así, de colesterol no-HDL y VLDL.

Riesgo no-LDL

El Framingham Heart Study aportó datos referidos a la importancia de HDLc en el riesgo CV. Una diferencia de 1 mg/dl en el nivel de HDLc se relacionó inversamente con un cambio de 1 a 2% en el riesgo CV. El papel de la hipertrigliceridemia en el riesgo CV está respaldado por diversos estudios, aunque los resultados son cuestionados por el hecho de que la asociación ocurre principalmente ante niveles altos de LDLc o bajos de HDLc. En un trabajo con pacientes con EC temprana, se vio que la mayoría tenía algún trastorno familiar; los más frecuentes fueron hipertrigliceridemia con hipoalfalipoproteinemia (descenso de ApoA-I), exceso de Lp(a) e hiperlipidemia combinada. El mismo trabajo señaló que la EC demostrada por angiografía se relacionaba con los valores de TG y HDLc, pero no de LDLc. Como conclusión, ningún parámetro lipídico aislado identifica a la mayoría de los pacientes de riesgo. En el caso de EC temprana, los niveles elevados de LDLc son poco frecuentes.

El aumento de las lipoproteínas ricas en TG tiene efectos deletéreos sobre la composición, cantidad, tamaño, densidad, contenido de ApoA-I y función de las HDLc. La revisión de los estudios CARE y PROVE-IT indicó que los eventos recurrentes acontecidos, incluso, luego del descenso agresivo de LDL se relacionan directamente con los valores de TG y HDLc. El valor de no-HDLc (CT – HDLc) podría ser un predictor más fuerte de riesgo CV que el de LDLc, por lo que las recomendaciones del NCEP ATP III indican su reducción. El colesterol no-HDL se relaciona directamente con los niveles de TG y es un indicador de la cantidad de partículas aterogénicas ApoB. No es raro que pacientes con niveles de LDLc no demasiado altos tengan niveles elevados de colesterol no-HDL (30 mg/dl por encima de los de LDLc). Esta población requiere tratamientos más agresivos para disminuir la cantidad de partículas ApoB.

Tratamiento farmacológico combinado

Diversos estudios clínicos con estatinas solas o combinadas con fibratos demostraron reducciones significativas de eventos CV, especialmente en pacientes con SM, DBT, aumento de TG y colesterol no-HDL y descenso de HDLc. En particular, el estudio FIELD no demostró una reducción del riesgo del criterio primario de eventos coronarios; pero sí redujo la cantidad total de eventos CV por la disminución de IM no fatales y revascularización, y la necesidad de tratamientos con láser para retinopatía, albuminuria y amputaciones en pacientes diabéticos.

Tratamiento con fibratos

Los fibratos actualmente disponibles incluyen clofibrato, bezafibrato, gemfibrozil ciprofibrato y fenofibrato. Son ligandos sintéticos que se unen al receptor activado por el inductor del proliferador de peroxisomas (PPAR), un factor de transcripción nuclear que regularía la expresión de diversos genes. Existen tres isoformas, PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta. Cuando estos receptores son activados por un agonista, aumenta la transcripción genética, la producción de ARN mensajero y la síntesis proteica. Los fibratos y las tiazolidindionas (TZD) son ligandos de los PPAR con efectos sobre los lípidos, la glucosa, la aterogénesis y la inflamación vascular. La disminución de los TG tiene lugar por la supresión de la expresión hepática del gen de la ApoC-III y la estimulación de la transcripción de LPL, lo cual promueve la captación celular, oxidación y menor producción de ácidos grasos. Esto lleva al mayor catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG, como VLDL y sus partículas remanentes, lo que disminuye los niveles de TG y de colesterol no-HDL. La regulación en más de ApoA-I y ApoA-II aumenta los niveles de HDL. La activación de PPAR-alfa mejora la función de las HDL, incluso el transporte inverso de colesterol y la actividad antiinflamatoria. Los fibratos también disminuyen la duración de la lipemia posprandial en los pacientes con hipertrigliceridemia. In vitro reducen la expresión de la molécula de adhesión vascular 1 (VCAM-1) y suprimen la migración de monocitos y la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP-1). Se asocian con una disminución de los marcadores de inflamación, como proteína C reactiva, lipoproteína asociada con fosfolipasa A2 (Lp-LPA2), interleuquina-6, fibrinógeno y factor de necrosis tumoral alfa. Además, elevan los niveles de adiponectina y mejoran la sensibilidad a insulina y la dilatación mediada por flujo en respuesta a hiperemia. Falta dilucidar el papel de estos efectos sobre el riesgo CV.

El tratamiento hipolipemiante combinado no parece aumentar significativamente los efectos adversos o la toxicidad respecto de otros tratamientos combinados para entidades CV, como HTA, DBT, insuficiencia renal. La combinación de estatinas y gemfibrozil podría asociarse con un pequeño aumento de toxicidad muscular, aunque esto no se demostró con otros fibratos. Hay pocos datos sobre la seguridad de ácido nicotínico o dosis altas de omega-3 en combinación con fibratos. El fenofibrato parece ser una opción segura en combinación con ezetimibe o simvastatina o ambas.

El uso de fenofibrato y ciprofibrato se asoció con aumentos reversibles leves a moderados de los niveles de creatinina, no asociados con una disminución de la tasa de filtrado glomerular; no parecen aumentar el riesgo de insuficiencia renal y reducirían la progresión de microalbuminuria en los pacientes con DBT2. La National Kidney Foundation y la National Lipid Association recomiendan un uso cuidadoso del fenofibrato como monoterapia en casos de insuficiencia renal crónica estadio 2 o con TFG de 39 a 69 ml/min 1.73 m2; su uso combinado con estatinas parece ser más seguro.

El ácido fenofíbrico no inhibe el sistema enzimático citocromo P450 y no presenta interacciones medicamentosas significativas. El uso de gemfibrozil o fenofibrato con anticoagulantes puede prolongar el tiempo de protrombina, por lo que pueden necesitarse ajustes de la dosis.

Los fibratos disminuyen las concentraciones de TG en 30% a 50%, reducen el tiempo de lipemia posprandial y la síntesis de ácidos grasos, y estimulan la LPL. Esto reduce la producción de lipoproteínas ricas en TG y aumenta la de HDL. Los fibratos también incrementan la síntesis hepática de ApoA-I y de precursores de HDL; esto deriva en aumentos de HDLc de 5% a 30%.

Tienen poco efecto sobre el CT y LDLc. Los niveles de LDLc y ApoB pueden disminuir un 10% a 20% en pacientes con hipercolesterolemia y niveles iniciales normales de TG. En caso de hipertrigliceridemia, puede verse un incremento inicial en los niveles de LDLc, debido al descenso de los TG y un aumento en el núcleo de LDL y otras partículas ApoB, lo que resulta en mayor tamaño de las partículas de LDL, pero menor cantidad de partículas. Esto, junto con el descenso de los niveles de VLDL, ApoB y colesterol no-HDL, reduce el riesgo aterogénico y CV.

La mayoría de los estudios sobre la seguridad de las estatinas y su combinación con fenofibrato señalaron reducciones en los niveles de TG, LDLc, índice CT/HDLc, proteína C reactiva y aumento de HDLc, sin toxicidad significativa asociada. Estos resultados son compatibles con los beneficios CV descriptos con los fibratos. Los efectos a nivel vascular y metabólico no se explican solo por sus acciones sobre los lípidos, sino también por la mejora en la sensibilidad a insulina y la disminución de la inflamación vascular, entre otros.

TriLipix®: un nuevo fibrato

Los fibratos disponibles hasta ahora eran profármacos, que se transformaban en ácido fenofíbrico, el compuesto activo, mediante una desesterificación hepática. Recientemente, la Food and Drug Administration aprobó una sal de liberación prolongada de ácido fenofíbrico (TriLipix®), que no requiere ninguna modificación para activar los PPAR-alfa. Se disocia en el intestino y libera el grupo colina y el ácido fenofíbrico activo. Se presenta en dos dosis: 45 mg y 135 mg. Cada cápsula contiene mini-tabletas, que presentan, a su vez, hidropromelosa para prolongar la liberación, y posee cubierta entérica para evitar su disolución en el medio ácido gástrico. La biodisponibilidad es superior al 80%; el máximo plasmático sucede de las 4 a 5 horas de su ingesta. Los estudios en fase I indican una bioequivalencia entre 135 mg de ácido fenofíbrico y 200 mg de fenofibrato micronizado, independientemente de los alimentos. El ácido fenofíbrico ingresa a los enterocitos, se une a la albúmina y se dirige al hígado, adipocitos y endotelio. La vida media es de 20 horas, lo que permite una dosis diaria.

Los fibratos más usados en Estados Unidos son gemfibrozil y fenofibrato. Ambos pasan por una glucuronidación hepática y se excretan principalmente por orina. El gemfibrozil compite por el metabolismo con estatinas, TZD y ezetimibe, y se asocia con una duplicación del máximo plasmático de estatinas y del ABC, lo que aumenta la exposición y el riesgo de toxicidad muscular. Esta competencia no se produce con el ácido fenofíbrico, y solo tendría interacción farmacológica leve con warfarina. No parece aumentar el riesgo de toxicidad muscular, renal o hepática. Se recomiendan ajustes posológicos en casos de insuficiencia renal leve a moderada (dosis de 45 mg). Los pocos datos disponibles en pacientes añosos indican una reducción escasa del máximo plasmático y del ABC, con una leve prolongación de la vida media. No se recomiendan ajustes de dosis solo por la edad. No hay datos sobre su uso en la población pediátrica.

La eficacia y seguridad del ácido fenofíbrico administrado en conjunto con estatinas se evaluó en tres estudios en fase III, aleatorizados, a doble ciego, multicéntricos, controlados con placebo, de 12 semanas, y en uno de 52 semanas, abierto. Cada uno comparó la eficacia de 135 mg de ácido fenofíbrico administrado con dosis bajas o intermedias de estatinas (rosuvastatina, simvastatina y atorvastatina) con ácido fenofíbrico solo o estatinas solas; un grupo pequeño recibió dosis altas de estatinas. Se observaron diferencias significativas en todas las comparaciones de eficacia (niveles de HDLc, TG y LDLc) con ambas dosis en combinación con estatinas respecto de la monoterapia con cualquier agente. No hubo diferencias en términos de seguridad.

Conclusión

La prevención secundaria con dosis elevadas estatinas parece haber alcanzado un tope (30% a 35% de reducción relativa de eventos CV). Existen muchos datos que respaldan el riesgo relacionado con factores independientes de LDLc, como TG y HDLc. Actualmente, se considera que los niveles de colesterol no-HDL son mejores predictores de eventos CV que el valor de LDLc. La American Diabetes Association y el American College of Cardiology recomiendan el uso de tratamientos hipolipemiantes combinados, especialmente ante niveles elevados de TG y colesterol no-HDL, en pacientes con EC. El ácido fenofíbrico se aprobó para su uso solo o combinado con estatinas a dosis bajas o intermedias. Los estudios indican su eficacia sobre los lípidos, lipoproteínas y marcadores de inflamación. No se demostró un riesgo aumentado de toxicidad renal, muscular o hepática. Esto debería favorecer el uso de tratamientos más agresivos respecto de los trastornos lipídicos mediante la combinación de ácido fenofíbrico y estatinas, para reducir el riesgo residual de eventos CV.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología