El Papel del Acido Ursodesoxicólico en la Enfermedad Hepática Colestásica

• TITULO : El Papel del Acido Ursodesoxicólico en la Enfermedad Hepática Colestásica
• AUTOR : Paumgartner G, Beuers U y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited
• CITA : Hepatology 36(3): 525-531, Sep 2002
• MICRO : El ácido ursodesoxicólico se utiliza principalmente en el tratamiento de la cirrosis biliar primaria y, si bien en Occidente se ha empleado durante más de dos décadas en las enfermedades hepáticas que cursan con colestasis, los mecanismos responsables de su efecto anticolestásico sólo se conocieron con mayor precisión en los últimos 10 años.

 

Introducción

El ácido ursodesoxicólico (AUDC) es un ácido biliar hidrofílico que se utiliza en el tratamiento de varias enfermedades que cursan con colestasis. En general, se encuentra presente en la bilis de los seres humanos, pero su concentración es baja y representa sólo el 3% del total de ácidos biliares. Sin embargo, es el ácido biliar principal en la bilis de los osos negros asiáticos y se ha utilizado durante años en la medicina tradicional china para el tratamiento de las enfermedades biliares. Los primeros informes sobre su uso provienen de 1961 y, desde 1989, se publicaron varias investigaciones realizadas en Occidente sobre su administración en pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP) y colangitis esclerosante primaria (CEP).

Al momento del presente estudio (2002), el AUDC se empleaba principalmente para la CBP, tratamiento para el que había sido aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense.

 

Farmacocinética

Luego de la administración de AUDC por vía oral, éste es absorbido por difusión pasiva, no iónica, en el intestino delgado y, en menor medida, en el colon. A nivel del yeyuno proximal, este ácido se solubiliza en micelas mixtas con otros ácidos biliares, por lo que su administración junto con alimentos parece mejorar la absorción. En individuos con colestasis y menor secreción biliar de ácidos biliares endógenos, la absorción puede estar reducida. El AUDC es tomado de la circulación portal por el hígado en un 50%; se conjuga con glicina y, en menor medida, con taurina, luego de lo cual es secretado activamente hacia la bilis. Esta conjugación es eficaz incluso en el hígado con colestasis, por lo que es posible administrar el ácido en su forma no conjugada. Las dosis diarias, de 13 a 15 mg/kg, enriquecen en 40% a 50% los ácidos biliares en los pacientes con CBP, en tanto que las dosis mayores no logran mayores beneficios. Los conjugados de AUDC son absorbidos en el íleum distal y luego pasan por la circulación enterohepática; los conjugados no absorbidos pierden su conjugación en el colon, donde las bacterias intestinales los convierten en ácido litocólico (en su mayor parte, insoluble). Menos del 5% de la dosis de ácido ursodesoxicólico es eliminada en la orina.

 

Mecanismo de acción

El AUDC actúa mediante tres formas: la protección de los colangiocitos contra la citotoxicidad de los ácidos biliares hidrofóbicos, la estimulación de la secreción hepatobiliar y la protección de los hepatocitos contra la apoptosis inducida por ácidos biliares. In vitro, los ácidos biliares hidrofóbicos dañan las membranas celulares a altas concentraciones (como las presentes en el árbol biliar), efecto que es contrarrestado por el AUDC, que modifica la estructura y la composición de las micelas ricas en fosfolípidos en la bilis. Estos últimos protegen a los colangiocitos contra el daño inducido por los ácidos biliares hidrofóbicos; así, el uso de AUDC convierte a la bilis en un compuesto más hidrofílico y menos citotóxico, con menor daño colangiocelular, inflamación portal y proliferación en los conductos. En pacientes con CBP o CEP, el tratamiento se asoció con menor gravedad de la reacción inflamatoria que rodea los conductos biliares. El efecto sobre los colangiocitos parece depender del calcio y la proteinquinasa C-alfa.

Las colestasis se caracterizan por la alteración en la formación de la bilis, lo que genera retención de ácidos biliares y otros productos potencialmente tóxicos de la bilis en el hígado; esto se asocia con daño sobre los hepatocitos y mayor alteración de la producción de bilis, hasta que se produce apoptosis hepatocelular. El AUDC estimula la secreción de ácidos biliares y otros aniones orgánicos y, experimentalmente, evita la colestasis inducida por los ácidos biliares hidrofóbicos; en pacientes con CBP o CEP se asocia con menor concentración de bilirrubina y ácidos biliares endógenos. También, se observó que este fármaco estimula la expresión de proteínas transportadoras para la secreción de bilis en los hepatocitos, además de afectar las moléculas de transporte hacia la membrana canalicular. A largo plazo, el AUDC parece modificar los niveles de ARN mensajero y de proteínas asociadas con este efecto.

Existen pruebas de que el producto de conjugación del AUDC y la taurina estimulan la exocitosis de vesículas hepatobiliares y la inserción de proteínas transportadoras en la membrana apical del hepatocito, por un mecanismo que depende del calcio citosólico libre y la proteinquinasa C-alfa. Otros mecanismos por los que parece actuar son la activación de la proteína Ras, las proteinquinasas activadas por mitógenos (MAPK) y las quinasas extracelulares Erk 1 y 2. La fosforilación y la desfosforilación de proteínas transportadoras en su sitio de acción parece ser otro mecanismo por el cual el AUDC modula la secreción apical en hepatocitos. La bomba de exportación de sales biliares de los ratones es fosforilada por la proteinquinasa C-alfa, en tanto que la fosforilación se asoció con mayor capacidad de transporte de la bomba, proceso inhibido por la proteinquinasa C-épsilon. Puesto que el ácido taurolitocólico transloca en forma selectiva a esta última quinasa a las membranas canaliculares, se postuló que los ácidos biliares colestásicos (como el taurolitocólico) y anticolestásicos (como el conjugado de ácido ursodesoxicólico y taurina) actúan por modulación diferencial de las isoformas de las proteinquinasas C; así, afectan directamente la actividad de transporte en la membrana canalicular.

Los colangiocitos contribuyen con la formación de bilis al secretar fluidos ricos en bicarbonato. En pacientes con fibrosis quística, esta secreción está alterada por las mutaciones en el gen CFTR, que codifica un canal de cloruro independiente de calcio. El AUDC estimula la secreción de bicarbonato en ratas y seres humanos y se asoció con mayor concentración de calcio en los colangiocitos, además de la unión de proteinquinasa C-alfa a la membrana, en forma similar a lo observado en hepatocitos. En individuos con CBP se detecta alteración de la secreción de bicarbonato, que es mejorada mediante el tratamiento con AUDC.

La apoptosis es una forma de muerte celular de los hepatocitos que se observa frecuentemente en individuos con enfermedades hepáticas colestásicas, como la CBP. Se estima que ésta se debe a la acción de la acumulación de ácidos biliares hidrofóbicos en los hepatocitos, en parte debido a la activación independiente de ligandos del receptor Fas, con activación de la caspasa 8 y la molécula proapoptótica Bid, que transporta la proteína Bax a la membrana mitocondrial. Este fenómeno induce la transición de la permeabilidad de la membrana mitocondrial, lo que favorece el pasaje de iones por las mitocondrias, con hinchazón de éstas, liberación de citocromo C al citosol, interacción de éste con el factor activador de proteasas 1, activación subsiguiente de la caspasa 9 y muerte celular por apoptosis. Existen pruebas sobre el efecto antiapoptótico del AUDC en ratas, tanto in vitro como in vivo, puesto que este fármaco se asoció con la reducción de la permeabilidad de las mitocondrias y menor liberación de citocromo C. Además, este ácido activa el receptor del factor de crecimiento epidérmico y las MAPK, lo que induce señales de supervivencia en los hepatocitos que podrían contribuir con el efecto antiapoptótico.

 

Usos terapéuticos y eficacia

La fisiopatogenia de la CBP comienza con la lesión inflamatoria de los conductos biliares interlobulares por causas desconocidas, lo que provoca la destrucción de estos conductos, fibrosis y, finalmente, cirrosis. En ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, que evaluaron el uso de AUDC en CBP, se halló que, en dosis de 13 a 15 mg/kg diarios, este agente se asoció con mejores resultados en el hepatograma –incluida la concentración de bilirrubina, marcador pronóstico importante en esta enfermedad–, el Mayo Risk Score y la histología hepática. Se estima que la administración de AUDC retrasa la progresión de la enfermedad y prolonga el tiempo transcurrido hasta la necesidad de trasplante hepático o hasta la muerte cuando el tratamiento se extiende durante 4 años (sin beneficio aparente sobre la supervivencia durante los 2 primeros años de tratamiento). Sin embargo, en un metanálisis de 8 ensayos clínicos aleatorizados no se observó diferencia entre el ácido ursodesoxicólico y el placebo en cuanto a su efecto sobre la incidencia de muerte, trasplante hepático o cualquiera de estos dos eventos, pero la duración del tratamiento fue menor de 24 meses en 6 de los estudios y, en 2 investigaciones, la dosis utilizada fue menor de la recomendada al momento del presente estudio (2002).

La CEP es una enfermedad hepática de causa desconocida que se caracteriza por la inflamación periductal crónica de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos, que se asocia con fibrosis obliterante, pérdida de conductos y cirrosis biliar. Si bien en varios estudios se halló que el tratamiento con 13 a 15 mg/kg diarios de AUDC se asoció con mejoría en el hepatograma, incluidos los niveles de bilirrubina, no se detectó mejoría significativa en la progresión de la enfermedad o la supervivencia libre de trasplante asociada con el tratamiento. Luego, se sugirió que el uso de dosis altas (20 mg/kg diarios) de este fármaco podría ejercer un efecto positivo sobre el estadio histológico, la apariencia colangiográfica y la supervivencia.

La colestasis intrahepática del embarazo aparece durante el tercer trimestre; el tratamiento con AUDC se asoció con mejoría del prurito y el hepatograma, incluidas la bilirrubinemia y la transaminasemia, además de la reducción del número de nacimientos pretérmino. Se desconoce con precisión el efecto de este tratamiento sobre la madre o el feto, si bien no existen informes sobre efectos adversos en este sentido.

En pacientes con fibrosis quística, las alteraciones en CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) se relacionan con secreción espesa de la bilis, lo que puede provocar la formación de tapones, obstrucción biliar, fibrosis biliar focal e, incluso, cirrosis biliar focal. En un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo se halló que el AUDC (especialmente, en dosis de 20 mg/kg diarios) mejoró los valores de los marcadores bioquímicos de colestasis, el estado nutricional y el cuadro general. Se informó, también, mejoría histológica, pero la importancia de estos hallazgos sobre el pronóstico aún no es clara.

La colestasis intrahepática familiar progresiva es un grupo de enfermedades autosómicas recesivas en las que existe colestasis en el período neonatal o los primeros años de vida; los pacientes afectados fallecen por insuficiencia hepática entre la infancia y la adolescencia. La enfermedad se debe a mutaciones en los transportadores de la membrana canalicular. En los niños tratados con AUDC se observó mejoría en algunos parámetros del hepatograma, además del estado nutricional. Cuando se utiliza el fármaco en estudio, las pruebas de función hepática se normalizan en el 40% de los pacientes y mejoran en el 20% a 30% de los casos, sin efectos adversos informados. Otras enfermedades en las que el AUDC parece ser eficaz son la prevención de la colestasis y las complicaciones hepáticas en la enfermedad del injerto contra el hospedero; también, en las colestasis inducidas por nutrición parenteral.

 

Conclusiones

Si bien el AUDC se ha utilizado en Occidente durante más de dos décadas para el tratamiento de las enfermedades hepáticas que cursan con colestasis, los mecanismos responsables de su efecto anticolestásico sólo se conocieron con mayor precisión al momento del presente estudio (2002). Según los autores, es necesario mayor estudio sobre su potencial terapéutico, las dosis óptimas y otros mecanismos potencialmente relacionados con su acción.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología