El Papel del Bosentán en el Tratamiento de Pacientes Sometidos a la Cirugía de Fontan

• TITULO : El Papel del Bosentán en el Tratamiento de Pacientes Sometidos a la Cirugía de Fontan
• AUTOR : Hebert A, Mikkelsen U, Søndergaard L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Bosentan Improves Exercise Capacity in Adolescents and Adults After Fontan Operation: The TEMPO (Treatment with Endothelin Receptor Antagonist in Fontan Patients, a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study Measuring Peak Oxygen Consumption) Study
• CITA :  Circulation 130(23): 2021-2030, Dic 2014
• MICRO : En pacientes jóvenes con corazón univentricular operados con la cirugía de Fontan, el bosentán logra mejorar la capacidad del ejercicio.

Introducción y objetivos

La cirugía de Fontan mejoró sustancialmente el pronóstico de los pacientes con corazones funcionalmente univentriculares, y, por ende, la tasa de supervivencia, con aparición en el tiempo de limitaciones en el ejercicio y arritmias. En la fisiología de los pacientes sometidos a la cirugía de Fontan, la sangre fluye hacia los pulmones en forma pasiva, por lo que ante una mínima elevación de las resistencias vasculares pulmonares (RVP) se reducirá el flujo sanguíneo, con disminución de la precarga del ventrículo izquierdo, caída del gasto cardíaco, y la consecuente aparición de síntomas. Dentro de los motivos de la modificación a largo plazo de la vasculatura pulmonar se describen la pérdida del flujo pulsátil y la elevación persistente de los niveles de endotelina-1 (ET 1), un vasoconstrictor pulmonar potente. Por ello, los autores plantearon como objetivo evaluar los efectos a mediano plazo de un antagonista de la ET, bosentán, sobre la capacidad del ejercicio y la clase funcional de pacientes que fueron sometidos a una cirugía de Fontan, además de analizar el perfil de seguridad del fármaco.

Pacientes y Métodos

Se trató de un estudio aleatorizado (1:1), a doble ciego y controlado con placebo, donde se administró bosentán en dosis de 62.5 mg dos veces al día por 2 semanas y luego se duplicó la dosis por 12 semanas más. Se incluyeron pacientes con edad de más de 12 años que habían sido sometidos a una cirugía de Fontan y que se encontraban estables (sin hospitalizaciones en los últimos tres meses), sin presentar otras enfermedades graves.

El criterio principal de valoración fue el valor del consumo pico de oxígeno (VO2P) indexado al peso corporal; los demás parámetros de la prueba del ejercicio cardiopulmonar (PECP), así como la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), los niveles del péptido natriurético tipo B (BNP), y los puntajes del cuestionario Short Form 36 (SF-36) fueron considerados criterios secundarios. La PECP se realizó en un único centro en la ciudad de Copenhague (Dinamarca). A las mujeres se les exigía la utilización de dos métodos anticonceptivos simultáneos. La aparición de elevación de transaminasas, anemia, embarazo, desaturación o hipotensión eran criterios para la suspensión inmediata de la medicación del protocolo. Dado que el valor esperado de VO2P en pacientes con Fontan es 20 ml/kg−1/min−1, y asumiendo un incremento de al menos 4 puntos, se debían reclutar 39 pacientes en cada grupo. El análisis principal de los datos se realizó por protocolo, y se analizaron luego los resultados según intención de tratar, con imputaciones múltiples o con la asunción de los peores resultados en los casos de información faltante en el grupo de tratamiento.

Resultados

Se incluyeron 75 pacientes de Dinamarca y Suecia, con una edad promedio de 20 años, el 60% de sexo masculino; la mediana de edad a la que se realizó la cirugía de Fontan era de 3.9 años. La morfología del ventrículo sistémico fue izquierda o mixta en dos tercios de ellos, y el VO2P basal fue de 28.3 ± 6.9 ml/kg−1/min−1. No se observaron diferencias en las características basales entre los individuos aleatorizados a bosentán o placebo, y 92% de los pacientes completaron el estudio, con una duración promedio del tratamiento de 93.9 ± 18.4días y una adhesión (consumo de los comprimidos del fármaco o placebo) del 94.4 ± 9.2%. El bosentán incrementó 1.39 ml/kg−1/min−1 (intervalo de confianza [IC] 95%: 0.18-2.59) más que el placebo el VO2P, siendo el criterio principal de valoración positivo (p = 0.0245). Con respecto a los criterios secundarios, se observó un incremento significativo del tiempo de duración de la PECP, reducción de los niveles de BNP, y una tendencia a la mejoría en los otros parámetros evaluados. Se observó además una mejoría significativa en la clase funcional (odds ratio [OR] 0.069; IC 95%: 0.00-0.41, p = 0.0085).

Posteriormente, los autores realizaron análisis de subgrupos, encontrando un mayor beneficio del tratamiento en pacientes que se encontraban con taquicardia y en aquellos que presentaban valores basales de O2 y CO2 más altos. Además hallaron una tendencia hacia el beneficio en los hombres, en los pacientes con índices de masa corporal bajos, en los más jóvenes y en los que presentaban niveles basales más elevados de ET.

Con respecto a los efectos adversos, se detectó una reducción de 0.3 mmol/l de los niveles de hemoglobina con el bosentán (p < 0.0001), y la tasa de enrojecimiento cutáneo (flushing) fue de 17% y 3% con placebo (p = 0.05). No se registraron efectos adversos serios.

Discusiónes y Conclusiones

Este es el primer ensayo clínico aleatorizado acerca de un antagonista de endotelina en pacientes con fisiología univentricular operados con la técnica de Fontan. El bosentán demostró ser seguro e incrementó la capacidad del ejercicio. Como se comentó previamente, en estos pacientes las RVP juegan un papel fundamental en la fisiología, el retorno venoso y los síntomas de los pacientes. En estudios previos de menor calidad y utilizando otros antagonistas de ET o sildenafil, no se había logrado demostrar un beneficio, pero sirvieron de base para el desarrollo de este estudio, así como para la selección de los criterios de valoración y los puntos de corte. Dado que el tratamiento con bosentán tiene un costo económico elevado, y que no se hallaron claros factores predictivos de respuesta a la terapéutica, los autores sugieren iniciar el tratamiento y luego repetir la PECP de los 3 a 6 meses para evaluar la respuesta.

En los pacientes con hipertensión arterial pulmonar, así como en aquellos que tienen síndrome de Eisenmenger, los vasodilatadores pulmonares tienen grandes beneficios, pero ellos presentan presiones pulmonares muy elevadas, a diferencia de la cohorte aquí analizada, donde existen muchos otros factores que pueden influir en los resultados alterados de la PECP.

En este estudio, se pudo demostrar que el reporte de la clase funcional de la NYHA es un parámetro subjetivo, y que no se correlacionó con el consumo de oxígeno. Según los autores, se puede deber a que dicha clasificación fue desarrollada para evaluar pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica, y no jóvenes operados por una cardiopatía congénita. Algo similar se describe con respecto al cuestionario SF-36.

Con respecto a los efectos adversos, el tratamiento con bosentán presentó menos efectos adversos que el placebo. El fármaco fue bien tolerado y no se detectaron eventos graves a lo largo de las 14 semanas del estudio. Sin embargo, se destacó una leve disminución de la hemoglobina (que era esperado dado que se conocía la capacidad del bosentán de desarrollar anemia). Por otro lado, los pacientes con hipertensión pulmonar que reciben bosentán habitualmente presentan elevación de transaminasas hasta en un 11% de los casos, y como en esta cohorte la incidencia de dicho efecto adverso fue baja, los autores sugieren una monitorización constante de las enzimas hepáticas a largo plazo, ya que los beneficios del fármaco en tratamientos más prolongados aún no fueron evaluados.

Se desconoce cuál es el momento ideal para iniciar el tratamiento luego de la corrección quirúrgica, es posible que los pacientes que se hayan operado hace más tiempo presenten cifras más elevadas de RVP, tanto por cambios endoteliales como por disfunción diastólica del ventrículo único, y por lo tanto es posible que la respuesta terapéutica sea menor. Incluso se podrían extrapolar los resultados de pacientes con hipertensión arterial pulmonar, en quienes su tratamiento con vasodilatadores que actúan mediante diferentes vías puede potenciar el efecto.

Como limitaciones, los autores describen que este estudio no tuvo poder para demostrar el efecto del tratamiento sobre los criterios secundarios de valoración, y que a pesar de la distribución aleatoria se halló una diferencia significativa en la clase funcional NYHA basal, lo que dificultó la interpretación de los resultados.

En conclusión, en este ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, el tratamiento con bosentán por 14 semanas mejoró el consumo de oxígeno, la clase funcional, y el tiempo del ejercicio, en pacientes con antecedente de cirugía de Fontan. Se debería investigar el efecto a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología