El Papel del Dexlansoprazol de Liberación Modificada en el Tratamiento de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

• AUTOR : Croxtall J, Scott L
• TITULO ORIGINAL : Dexlansoprazole Modified Release: In Erosive Oesophagitis and Non-Erosive Reflux Disease
• CITA : Drugs 70(12):1593-1601, 2010
• MICRO : El dexlansoprazol ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el mantenimiento de la curación de la misma, con un buen perfil de tolerabilidad y seguridad.

Introducción

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se define por el pasaje anormal de contenido gástrico hacia el esófago, y se clasifica en tres categorías: ERGE erosiva, ERGE no erosiva (ERNE) y esófago de Barrett. Su manifestación más frecuente es la pirosis, su origen es multifactorial, y el objetivo de su tratamiento es mantener el pH gástrico por encima de 4 durante el mayor tiempo posible, ya que esto se asocia con mayores tasas de curación y alivio sintomático.

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) evitan la secreción ácida por parte de las células parietales, suelen ser bien tolerados y constituyen el tratamiento de elección para la ERGE. La desventaja es que su rápida llegada al intestino delgado, su rápido metabolismo hepático y renal, y la unión irreversible a la bomba de protones hacen que estos fármacos no logren controlar la acidez gástrica durante las 24 horas, aun con dosis múltiples. El dexlanzoprazol es el enantiómero R del lansoprazol, constituye más del 80% de la forma circulante del lansoprazol luego de su administración por vía oral, y genera una mayor exposición sistémica que el compuesto original.

El preparado de liberación modificada del dexlansoprazol (dexlansoprazol MR) se presenta en gránulos con cubierta entérica dentro de una cápsula de gelatina, diseñada para liberar el compuesto en dos fases, lo que prolonga el tiempo de exposición. Inicialmente, se libera en el duodeno proximal y, en una segunda fase, en la porción distal del intestino delgado.

El dexlansoprazol MR está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la ERGE erosiva y mantenimiento de su curación, y para el alivio sintomático de la ERNE. Los autores de este artículo hacen una revisión de su perfil farmacológico, eficacia clínica y tolerabilidad.

Perfil farmacodinámico

Las propiedades farmacodinámicas del dexlansoprazol MR fueron analizadas en dos estudios aleatorizados, abiertos, de dosis múltiples, en voluntarios sanos. Los datos corresponden a las dosis aprobadas de 30 y 60 mg diarios, y se complementan con estudios en pacientes con esofagitis erosiva o ERNE.

• El dexlansoprazol bloquea el paso final en la secreción ácida gástrica de las células parietales al inhibir selectivamente la enzima H+/K+-ATPasa, lo que suprime la producción basal y estimulada de ácido gástrico.
• Luego de cinco días de tratamiento por vía oral, la dosis de 60 mg diarios de dexlansopraxol MR provocó una media de 24 horas de pH gástrico significativamente superior a la lograda con la dosis de 30 mg/d (pH de 4.55 frente a pH de 4.13; p < 0.001) en 40 voluntarios sanos.
• La dosis de 60 mg/d de dexlansoprazol MR generó un mayor aumento de la proporción de tiempo con pH intragástrico superior a 4 (71% frente a 60% con 30 mg/d; p < 0.01) luego de cinco días de tratamiento.
• El análisis combinado de pacientes tratados con dexlansoprazol MR durante seis meses para mantener el alivio sintomático una vez curados de la esofagitis erosiva demostró que la media de los niveles séricos de gastrina aumentaron de una a dos veces desde el inicio (p < 0.05). Un análisis extendido a doce meses arrojó resultados similares, con el mayor aumento de los niveles de gastrina en los primeros tres meses, que volvieron a sus valores iniciales luego de un mes de interrumpido el tratamiento.
• No se observaron prolongaciones significativas en la media del intervalo QT máximo/QT corregido, incluso con dosis de 90 a 300 mg (no aprobadas).

Perfil farmacocinético

Los datos mencionados se basan en los resultados de uno de los dos estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos e información adicional. Las dosis de 30 y 60 mg/d se administraron con un ayuno de al menos diez horas durante cinco días.

• La farmacocinética del dexlansoprazol MR es proporcional a la dosis y dependiente del tiempo. Las dosis de 30 y 60 mg se absorben rápidamente, con un pico inicial entre una y dos horas después de la ingesta, una media de concentración plasmática de 658 y 1 388 ng/ml, que se alcanza en un promedio de 4.45 y 4.88 horas, y un área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a 24 horas de 3 275 y 6 400 ng/h/ml.
• La unión a proteínas plasmáticas en voluntarios sanos es alta (96.1% a 98.8%), y el volumen de distribución aparente es de 40.3 l en los pacientes con ERGE.
• La administración con alimentos no afectó la farmacocinética.
• El dexlansoprazol MR se metaboliza rápidamente en el hígado, donde se oxida y se reduce a sulfato inactivo, glucurónidos y metabolitos de glutatión. La metabolización ocurre a través del citocromo P450 (CYP), isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4. El componente circulante principal es dexlansoprazol, independientemente del genotipo CYP2C19.
• En voluntarios sanos, luego de la administración por vía oral, el 51% de la dosis se eliminó por orina y, el 48%, en materia fecal. La depuración de las dosis de 30 y 60 mg de dexlansoprazol MR fue de 11.4 y 11.6 l/h luego de cinco días de tratamiento, y la media armónica de la vida media terminal fue de 1.49 y 1.69 horas.
• Una dosis de 90 mg/d de dexlansoprazol MR no afectó la farmacocinética de diazepam, fenitoína o teofilina; lo que indica que otros fármacos metabolizados por CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 y tal vez CYP3A4 no se verían afectados.
• No hubo interacciones entre el dexlansoprazol MR y el clopidogrel, probablemente porque aquél no inhibe la actividad de CYP2C19.
  La farmacocinética de warfarina no fue afectada por la administración de 90 mg/d de dexlansoprazol MR, pero el uso de IBP con warfarina podría aumentar el rango internacional normatizado (RIN) y el tiempo de protrombina.
• Se debe ser cauteloso en la coadministración de dexlansoprazol MR con tacrolimús o drogas con una absorción dependiente del pH (ésteres de ampicilina, digoxina, sales de hierro, ketoconazol, atazanavir).
• No hay diferencias significativas en el perfil farmacocinético del dexlansoprazol MR en relación con el sexo o la edad, pero no hay datos en menores de 18 años.
• La exposición al dexlansoprazol MR se duplica en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), y la dosis máxima recomendada es de 30 mg/d. No se requieren ajustes de dosis en la insuficiencia renal.

Eficacia terapéutica

Esofagitis erosiva

La curación de la esofagitis erosiva se evaluó en dos estudios idénticos aleatorizados de fase III, con pacientes con esofagitis erosiva demostrada por endoscopia, que recibieron ocho semanas de tratamiento con 60 mg/d de dexlansoprazol o 30 mg/d de lansoprazol. En un subgrupo con esofagitis curada, se evaluó el mantenimiento por seis meses con 30 mg/d de dexlansoprazol o placebo. Se excluyeron aquéllos con infección por Helicobacter pylori, embarazo, lactancia, enfermedades esofágicas coexistentes, úlceras gastroduodenales activas, uso de otros IBP, antagonistas de los receptores H2 o antiinflamatorios no esteroides (AINE), o hemorragia de la vía digestiva superior dentro de las cuatro semanas previas. En la etapa de mantenimiento, se excluyeron aquéllos con enfermedades sistémicas no controladas, imposibilidad de implementar una doble anticoncepción, o uso de sucralfato, misoprostol, agentes proquinéticos o anticoagulantes. Los criterios principales de valoración fueron la proporción de pacientes con curación completa de la esofagitis a las ocho semanas y la proporción de pacientes con mantenimiento de la curación a los seis meses. Los criterios secundarios fueron las tasas de curación a las ocho semanas de los pacientes con esofagitis de grados C o D de la clasificación de Los Ángeles. La dosis de 60 mg/d de dexlansoprazol MR logró la curación de la esofagitis erosiva después de ocho semanas de tratamiento en ambos trabajos, con al menos 92% frente a 86% como mínimo con 30 mg/d de lansoprazol, con diferencias significativas entre ambos grupos sólo en uno de los estudios. En los casos de esofagitis erosiva de grado C y D de Los Ángeles, uno de los estudios demostró la superioridad de la administración de 60 mg/d de dexlansoprazol MR frente a 30 mg/d de lansoprazol en cuanto a lograr la curación. La dosis de 30 mg/d de dexlansoprazol MR también resultó más eficaz para mantener la curación por hasta seis meses en relación con el placebo y con 30 mg/d de lansoprazol, en todos los grados. En el período de seguimiento, el alivio sintomático fue mayor con dexlansoprazol MR que con placebo, con un porcentaje de días libres de pirosis del 96% y 29%, y de noches libres de pirosis del 99% y 72%, respectivamente.

Esofagitis no erosiva

Se evaluó el efecto del dexlansoprazol MR sobre la ERNE en un estudio de fase III, con pacientes con mucosa esofágica normal por endoscopia y pirosis de seis meses de evolución como mínimo o en al menos cuatro de los siete días previos al inicio del estudio; dichos pacientes recibieron 30 mg/d o 60 mg/d de dexlansoprazol MR, o placebo. Se excluyeron las personas con embarazo, lactancia o úlceras gastroduodenales activas, quienes utilizaban otros IBP, bloqueantes de los receptores H2, antiácidos, anticolinérgicos, sucralfato o proquinéticos, o AINE, o aquellos que presentaban alteraciones significativas de laboratorio o una enfermedad sistémica no controlada.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de días libres de pirosis en las cuatro semanas de tratamiento; el secundario, el porcentaje de noches libres de pirosis. Los participantes registraron la presencia e intensidad de los episodios mediante la siguiente escala: 0 = ningún episodio, 1 = episodios leves; 2 = moderados; 3 = graves y 4 = muy graves. El promedio de intensidad inicial fue de 1.21 a 1.36. El dexlansoprazol MR logró mayor alivio que el placebo, y la mediana del porcentaje de días libres de pirosis fue significativamente mayor que con 30 mg/d de dexlansoprazol MR (55% frente a 19%; p < 0.00001). Lo mismo se observó con los períodos nocturnos (81% frente a 52%; p < 0.00001). La intensidad de la pirosis también se redujo más eficazmente con dexlansoprazol MR que con placebo, y fue mayor la cantidad de pacientes tratados con dexlansoprazol MR que refirió alivio sintomático sostenido al final del estudio (59% frente a 14% con placebo).

Tolerabilidad

La tolerabilidad del dexlansoprazol MR fue buena tanto en pacientes con esofagitis erosiva como con ENRE. Los eventos adversos más frecuentes (con una incidencia de al menos 2%) fueron diarrea, dolor abdominal, náuseas, infecciones de las vías aéreas superiores, vómitos y flatulencias. La cantidad de pacientes que tuvieron al menos un evento adverso por cada cien pacientes-meses de exposición fue de 15.64-18.75 con dexlansoprazol MR, de 21.06 con lansoprazol, y de 24.49 con placebo. Hubo menos pacientes que interrumpieron el tratamiento por los eventos adversos en los grupos con dexlansoprazol MR que con placebo.

La incidencia de eventos adversos en los casos de esofagitis erosiva tratados con 60 mg/d de dexlansoprazol MR fue similar a la señalada con lansoprazol después de las ocho semanas; dicha incidencia fue de 30% y 28%, respectivamente, y ninguno de los efectos se presentó con una frecuencia mayor o igual a 5%; el más común fue la diarrea.

En los tratamientos cortos (cuatro semanas), no hubo diferencias significativas en términos de eventos adversos entre 30 mg/d de dexlansoprazol MR y placebo; en los más prolongados (hasta seis meses), hubo más infecciones de las vías aéreas superiores con dexlansoprazol MR (2.2 frente a 0.4 por cada cien pacientes-meses de exposición; p < 0.05).

La FDA alertó sobre un aumento potencial del riesgo de fracturas asociado con las dosis altas y el tratamiento prolongado con IBP, aunque esto no se ha corroborado en los estudios con dexlansoprazol MR. Por otro lado, se señaló la posibilidad de una interacciones entre el omeprazol y clopidogrel lo que genera como resultado una menor exposición al último; en principio, esto no se verifica con dexlansoprazol MR.

Dosis y administración

En Estados Unidos se recomienda el uso de dosis de 60 mg/d de dexlansoprazol MR durante ocho semanas para la curación de la esofagitis erosiva, más dosis de 30 mg/d durante seis meses como terapia de mantenimiento, y el uso de dosis de 30 mg/d durante cuatro semanas para los casos de ERNE.

Dexlansoprazol de liberación modificada: Su papel actual en la esofagitis erosiva y la ERNE

El dexlansoprazol MR está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento en adultos de la esofagitis erosiva de cualquier grado y el mantenimiento de su curación, así como el tratamiento de la ERNE. Diversos estudios de hasta doce meses de duración han demostrado la eficacia y buena tolerabilidad del dexlansoprazol MR.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología