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El Papel del Sulfato de Magnesio en la Prevención de la Parálisis Cerebral aún es Incierto
- AUTOR : Cahill A, Caughey A
- TITULO ORIGINAL : Magnesium for Neuroprophylaxis: Fact or Fiction?
- CITA : American Journal of Obstetrics and Gynecology 200(6):590-594, Jun 2009
- MICRO : A pesar de la realización de varios estudios específicamente diseñados para establecer la eficacia del sulfato de magnesio en la prevención de la parálisis cerebral en los partos pretérmino y de riesgo, el papel preciso de este tratamiento, en términos de neuroprotección, todavía no se conoce con certeza.
Introducción
La parálisis cerebral (PC) es un grupo heterogéneo de trastornos que afectan a 1.6 de cada 1 000 nacidos vivos. Es una enfermedad crónica, no progresiva. La incidencia de PC es de 1 en 1 500 en los recién nacidos a término y mucho más alta en los recién nacidos pretérmino. De hecho, el riesgo de PC se relaciona inversamente con la edad gestacional en el momento de parto. La frecuencia de PC en los recién nacidos de muy bajo peso (RNMBP) es del 4% al 8%.
Hacia fines de la década del ochenta se describió una asociación entre la exposición al sulfato de magnesio (MgSO4) y la evolución neurológica del niño. Diversos estudios revelaron una menor frecuencia de hemorragia intraventricular en los RNMBP de mujeres con preclampsia, en comparación con los niños de mujeres sin dicha complicación obstétrica. Por ese entonces se consideraba que la hemorragia intracraneal podría inducir PC y que la asociación entre la baja frecuencia de hemorragia intraventricular y la preclampsia podría explicarse por la exposición al MgSO4. Posteriormente, en una investigación efectuada en mujeres sin preclampsia se comprobó una incidencia baja de hemorragia intracerebral en los RNMBP de mujeres expuestas al MgSO4 como tocolítico.
El primer estudio de casos y controles se realizó en 1995 en los Estados Unidos. El estudio reveló una menor exposición al MgSO4 en los RNMBP con PC, respecto de los niños sin PC (7.1% en comparación con 36%; odds ratio [OR] de 0.14). Aunque los resultados no eran definitivos, en conjunto sugerían que el MgSO4 podría ejercer un efecto protector sobre la aparición de PC en los RNMBP.
A partir de los estudios en animales se postularon diversas hipótesis para explicar este fenómeno. Según algunos grupos, el MgSO4 inhibiría el flujo de calcio al bloquear los receptores del ácido N-metil-D-aspártico. Se sabe que en las neuronas dañadas hay un desequilibrio del glutamato, con aumento del calcio intracelular y muerte celular. Este proceso es bloqueado por el MgSO4. Por su parte, el magnesio ocasiona vasodilatación cerebral y reduce la producción de radicales libres de oxígeno, al menos en diversos modelos con animales. Los estudios en ratas mostraron que la deficiencia del MgSO4 se acompaña de un incremento de las citoquinas proinflamatorias y de daño neurológico. A pesar de todos estos datos, todavía no se conoce con precisión el mecanismo por el cual el MgSO4 protegería a las neuronas del daño neurológico. En esta revisión, los autores analizan 5 estudios clínicos controlados que evaluaron el efecto del MgSO4 en la neuroprofilaxis y en la prevención de la PC. Los trabajos, añaden, se publicaron entre 2002 y 2008. Los comentarios resumen el debate que se suscitó en el 29th Annual Meeting of the Society for Maternal-Fetal Medicine, en San Diego, California.
MagNET
El Magnesium and Neurologic Endpoints Trial (MagNET) se realizó en 16 centros de Chicago entre 1995 y 1997. Se incluyeron mujeres con parto prematuro o con ruptura prematura de membranas (RPM) y menos de 34 semanas de gestación. El trabajo abarcó dos protocolos, en uno el MgSO4 se evaluó como tocolítico (n: 92) y en el otro como prevención de la PC (n: 57). Los parámetros primarios de evolución incluyeron la mortalidad neonatal y en la infancia, la leucomalacia periventricular, la hemorragia interventricular y la PC; los 4 parámetros integraron la variable combinada de análisis -eventos adversos.
En el protocolo en el cual se empleó como tocolítico, el 29% de los niños de madres expuestas al MgSO4 en comparación con el 18% de las mujeres que recibieron placebo presentaron eventos adversos (p = 0.18). En el otro protocolo, los porcentajes fueron del 37% y del 21%, respectivamente (p = 0.25). Cuando los datos se analizaron en conjunto, el 32% de los niños de las madres expuestas al MgSO4 presentó eventos adversos en comparación con el 19% de los hijos de las mujeres que recibieron placebo (p = 0.07). Los hallazgos motivaron la teoría de que el MgSO4 podría ser dañino y no beneficioso.
ACTOMgSO4
En 2003 se publicaron los datos del Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate (ACTOMgSO4) Collaborative Group. El estudio se llevó a cabo en 16 centros de Australia y Nueva Zelanda y abarcó mujeres que darían a luz en el transcurso de las 24 horas siguientes por dilatación cervical avanzada, preclampsia grave o retraso del crecimiento intrauterino. Las mujeres fueron aleatoriamente asignadas a infusiones de MgSO4 (dosis de carga de 4 g en infusión de 20 minutos seguida de una infusión de mantenimiento de 1 g/h durante 24 h como máximo) o de solución salina. Los recién nacidos fueron evaluados hasta los 2 años. A diferencia del trabajo previo, el 19.8% de los neonatos de mujeres expuestas al MgSO4 falleció o presentó PC en comparación con el 24% (p = 0.09) de los recién nacidos de mujeres que recibieron placebo. Por su parte, los investigadores observaron una menor incidencia de trastornos motores entre los neonatos de las madres expuestas al MgSO4 (3.4% en comparación con un 6.6% en los niños de mujeres no expuestas; p = 0.02). Asimismo, la combinación de trastornos motores y de muerte se redujo en el primer grupo (17% respecto del 22.7%; p = 0.02)
MAGPIE
El estudio original MAGnesium Sulphate for the Prevention of Eclampsia (MAGPIE) demostró que el riesgo de convulsiones (eclampsia) fue un 58% más bajo entre las mujeres que recibieron MgSO4. El estudio se realizó en 175 hospitales de 33 países entre 1998 y 2001 y abarcó pacientes con preclampsia (sólo el 24% de ellas tenía menos de 33 semanas de gestación). Las mujeres fueron asignadas a 4 g de MgSO4 en bolo seguido de la infusión de 1 g/h o placebo.
En la fase de seguimiento, 2 895 de los 4 483 niños fueron evaluados a los 18 meses de edad. No se registraron diferencias sustanciales en la evolución; el índice de mortalidad fue del 13.8% en aquellos nacidos de madres tratadas con MgSO4 y del 12.5% en los de las mujeres que recibieron placebo (riesgo relativo [RR] de 1.11). Sin embargo se comprobó una pequeña diferencia en la incidencia de incapacidad neurosensorial: 1.3% en el grupo activo y 1.9% en el grupo control; la diferencia, empero, no fue significativa (RR de 0.72).
PREMAG
En el PREMAG Trial Collaborative Group, 13 centros de Francia incluyeron entre 1997 y 2003 mujeres que darían a luz en las 24 horas siguientes. Las pacientes fueron tratadas con MgSO4 (4 g en bolo más una infusión de 1 g por hora) o con solución salina. El análisis final incluyó 508 mujeres. A los 2 años de seguimiento, el índice de mortalidad perinatal fue semejante en los dos grupos (9.4% entre los niños de madres tratadas con MgSO4 y 10.4% en los de las mujeres que recibieron placebo). La incidencia de PC fue más baja en el primer grupo (16.1% respecto de 20.2%; p = 0.07). Asimismo, el parámetro combinado de evolución que abarcó la disfunción motora y la muerte fue inferior en los niños nacidos de las madres tratadas con MgSO4 (25.6% y 30.8%, respectivamente; p = 0.02).
BEAM
El último estudio –Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulphate Trial (BEAM)- se publicó en 2008. Fue un amplio trabajo multicéntrico realizado entre 1997 y 2004. Incluyó mujeres con menos de 32 semanas de gestación; el 87% presentaba RPM. Las pacientes fueron aleatoriamente asignadas al tratamiento con MgSO4 en bolo en dosis de 6 g seguido de una infusión de 2 g por hora o placebo. La infusión se interrumpió cuando las mujeres no dieron a luz en las 12 horas. En casos particulares, el tratamiento pudo iniciarse nuevamente.
Se estudiaron 2 241 mujeres; sus hijos se evaluaron a los 2 años. La variable primaria de análisis estuvo integrada por la combinación de PC moderada o grave o muerte. Esta evolución ocurrió en el 11.3% de los niños cuyas madres habían recibido MgSO4 respecto del 11.7% en los de las mujeres tratadas con placebo (RR de 0.97). Cuando la PC y la muerte se analizaron por separado, el índice de mortalidad fue similar en los 2 grupos (RR de 1.12) mientras que el riesgo de PC moderada o grave fue significativamente inferior en los niños del grupo activo (1.9% respecto del 3.5% entre los niños del grupo placebo; RR de 0.55).
¿Cómo se debe proceder? Pros y contras
Los resultados del BEAM, especialmente en términos de la neuroprofilaxis, parecen indicar que el MgSO4 podría ser de cierta utilidad para evitar algunas complicaciones neurológicas neonatales. Sin embargo, los resultados también podrían interpretarse como negativos, especialmente si se considera la forma en la cual los investigadores evaluaron la evolución. Si bien la muerte es un riesgo inherente a la PC, en los niños que fallecen antes del año no puede evaluarse apropiadamente este trastorno. Aun así, los factores de riesgo que motivan la muerte en estos recién nacidos de riesgo elevado son los mismos que intervienen en la PC. Cuando se plantea el análisis de un parámetro combinado de evolución, la evaluación aislada de uno de ellos resulta compleja. De hecho, aunque la PC fue menos común en el grupo que recibió MgSO4, el índice de mortalidad fue más alto en dicho grupo. Indudablemente, añaden los expertos, los aspectos estadísticos pueden modificar en forma considerable los datos y su interpretación.
Una posibilidad para determinar el efecto global de diversos estudios es mediante un metanálisis. Un metanálisis reciente de la Cochrane Database no reveló diferencias en la mortalidad neonatal o infantil (RR de 1.04) aunque se detectó una disminución en la incidencia de la PC (RR de 0.68) en asociación con la exposición materna al MgSO4. Asimismo, el tratamiento redujo en forma considerable el riesgo de anormalidades motoras importantes (RR de 0.60). Los autores concluyeron que la administración prenatal de magnesio protege contra la aparición de PC.
Sin embargo, cuestionan los expertos, ¿se debe modificar la conducta en función de los resultados de un metanálisis? En principio, la respuesta sería negativa, especialmente si se tiene en cuenta que el análisis abarcó estudios de diseño diferente. Los trabajos fueron distintos en varios aspectos, por ejemplo, en las poblaciones analizadas, en la dosis y esquema de administración y en los parámetros de evolución.
De hecho, inclusive los dos trabajos de mayor poder en el metanálisis (ACTOMgSO4 y BEAM) discrepan sustancialmente en los criterios de inclusión y en el esquema de terapia con MgSO4. Además, sólo el 8% de las mujeres del primero presentaba RPM mientras que el 86% de las del segundo tenía esta complicación. Aunque todavía se desconoce el efecto del MgSO4 sobre la PC no existen dudas de que el riesgo de PC y de muerte no es igual en los niños de mujeres con RPM. Por ende, la combinación de los resultados no parece ser un abordaje lógico.
Otro punto a tener en cuenta es que aún no se definió si es preferible basar las decisiones clínicas en los resultados de los amplios trabajos clínicos o de los metanálisis. Aunque el metanálisis representaría una metodología apropiada para la evaluación agrupada de estudios clínicos pequeños y evitar los errores de tipo 2, es menos adecuado cuando se consideran amplios trabajos clínicos diseñados para detectar diferencias sustanciales. El estudio BEAM tuvo un diseño excelente; a pesar de ello, el resultado no fue el esperado.
Los resultados de los 4 trabajos de neuroprotección evaluados parecen avalar la utilización del MgSO4 en la prevención de la PC: reducción en el parámetro combinado de evolución (PC más muerte, RR de 0.85). Tal vez, la conclusión sea aplicable a otras poblaciones de riesgo (RPM, preclampsia grave o restricción del crecimiento intrauterino, entre otras).
Más aun, los resultados del metanálisis con los 4 estudios de neuroprotección revelan una reducción del punto combinado de evolución (RR de 0.85); aunque el efecto es leve, es estadísticamente significativo. Si se aplica el cálculo del número necesario a tratar (NNT) para evitar un caso de PC, éste es de 63 pero se reduce a 29 en el grupo de riesgo más alto (en las mujeres con posibilidad de dar a luz antes de la semana 28 de la gestación). En cambio, el NNT se eleva a 265 en poblaciones de menos riesgo de PC.
Si se analiza la ecuación entre riesgo y beneficio, el resultado favorece a este último. Sin embargo, los estudios al respecto no fueron del tamaño adecuado como para evaluar posibles morbilidades maternas asociadas con la exposición al MgSO4, especialmente cuando se cometen errores con su administración.
En relación con el protocolo exacto de tratamiento, no parecen existir diferencias importantes cuando el MgSO4 se utiliza en dosis de carga de 4 g o de 6 g seguido de infusión de 1 g por hora o de 2 g por hora. Por lo tanto, sería más prudente aplicar el esquema de dosis más bajas que se acompañaría del mismo beneficio pero con menor riesgo de efectos adversos para la madre.
Por el momento, la información en conjunto sugiere que el MgSO4 podría ser una terapia útil en términos de neuroprofilaxis. El MgSO4 se utiliza desde hace mucho tiempo como tocolítico en las mujeres con parto prematuro y en la prevención de las convulsiones en las pacientes con preclampsia. En definitiva, cada institución debe establecer su propio protocolo. A pesar del enorme esfuerzo por llegar a resultados más precisos, la comunidad médica no dispone aún de indicios firmes para establecer cambios sustanciales. La utilización del MgSO4 para la neuroprotección en los partos pretérmino permanece incierta, concluyen los expertos.
Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Neurología